ProChem: Ölçüm ve Kontrol Arasındaki Döngünün Kapatılması

Ölçüm henüz bir kontrol eylemi değildir

FDA'nın PAT kılavuzu, proses analitik teknolojisini kritik kalite ve performans özelliklerinin üretim sonrasında değil proses sırasında, zamanında ölçülmesi yoluyla üretimi tasarlamaya, analiz etmeye ve kontrol etmeye yönelik bir sistem olarak tanımlar [1]. Burada belirleyici sözcük kontrol etmek fiilidir: her ölçüm döngüsünde bileşim bildiren bir yakın kızılötesi analizörü, zincirin yalnızca ilk halkasını oluşturmuş olur. ICH Q8(R2) ve ICH Q10, kontrol stratejisini ürün ve proses bilgisinden türetilen, proses içi kontrolleri ilgili yöntemler ile izleme ve kontrol sıklığıyla birlikte kapsayan planlı bir kontroller bütünü olarak tanımlar [2][3]. Bu çerçevede analizör yalnızca bir unsurdur; sonucunun geçerlilik kontrolleri, limitler, alınan eylem ve bu eylemin kaydı geri kalanını oluşturur. Bu makale zinciri spektrumdan aktüatöre kadar izliyor ve her halkanın güvenilir olabilmesi için neye ihtiyaç duyduğunu soruyor. Terminoloji kimya ve ilaç mevzuatından gelir, ancak mühendislik bir yem fabrikasında ya da bir süt hattında da aynıdır.

Spektrumdan üzerine işlem yapılabilecek bir sonuca

İlk gereklilik, analizörden çıkan sayının geçerli olmasıdır. ASTM D6122 çok değişkenli kızılötesi analizörler için bunu açıkça vurgular: uygulanabilirlik varsayılamayacağından bir numunenin spektrumunun kalibrasyon modelini oluşturmak için kullanılan popülasyonun içinde kaldığı gösterilmelidir ve aykırı bir spektrumdan hesaplanan sonuç geçersizdir [4]. Uygulama ayrıca cihazın düzgün çalıştığının doğrulanmasını modelin numuneye uygulanabilir olduğunun doğrulanmasından ayırır ve her ikisini tek seferlik bir validasyon olarak değil sürekli kontroller olarak ele alır [4]. Vargas ve ark. bunun ticari bir sürekli tablet hattında nasıl göründüğünü anlatır: bir tanı testi, spektrum alındığı anda prob penceresinde gerçekten toz bulunduğunu doğrular, bir PCA modeli karışımın kalibrasyon karışımlarına benzediğini kontrol eder ve ancak bundan sonra PLS modeli bir konsantrasyon bildirir; üç adım, spektrumları toplayan ve modelleri gerçek zamanlı uygulayan tek bir yazılım platformunda birleştirilmişti ve 12.633 spektrumluk 28 saatlik bir çalışma sırasında PCA kontrolü, tek başına bir konsantrasyon değerinin ortaya çıkaramayacağı bir ekipman arızasını tespit etti [5].

Kourti, gerçek zamanlı bir analizörün tam değerinin, çıktısı sıcaklık, debi, basınç gibi olağan proses ölçümleriyle — çok değişkenli bir izleme şemasında — birleştirildiğinde ortaya çıktığını ve bunun hem anormal durumların tespitini hem de proses bilgisini geliştirdiğini savunur [6]. Dolayısıyla kontrol sistemi yalnızca bir bileşim değeri değil, onunla birlikte bir durum bilgisi de almalıdır: geçerli mi değil mi, değilse neden.

Geri besleme, ileri besleme ve denetim katmanı

Geçerli bir sonuç elde edildiğinde soru, ona hangi yapının etki edeceğidir. Åström ve Murray temel ayrımı şöyle yapar: geri besleme çıktıyı ölçer ve bir sapma ortaya çıktıktan sonra düzeltir, bu da onu proses modelindeki belirsizliğe karşı dayanıklı kılar; ileri besleme ise bir bozucu etkiyi ölçer ve o etki çıktıya ulaşmadan önce harekete geçer, bu da bozucu etkinin nasıl yayıldığına dair bir model gerektirir [7]. Seborg ve ark. ikisini birbirini tamamlayan yapılar olarak ele alır ve olağan birleşimi, yani ölçülen bir yukarı akış bozucu etkisinden ileri beslemeyi kontrol edilen değişken üzerinde geri besleme düzeltmesiyle birlikte, oran ve kaskad yapılandırmalarıyla beraber anlatır [8]. Hammadde kabulündeki bir NIR analizörü, aşağı akıştaki karıştırma veya dozlama adımı için bir ileri besleme sensörüdür; aynı analizör ürün akışında ise bir geri besleme sensörüdür.

Pratikte analizör bir vanayı nadiren doğrudan sürer. Proses kontrol kaynakları, PLC veya DCS içindeki hızlı regülasyon döngülerinin debileri, seviyeleri ve sıcaklıkları sabit tuttuğu, daha yavaş bir denetim katmanının ise bunların ayar noktalarını değiştirdiği bir hiyerarşi tanımlar [8]. Her ölçüm döngüsünde bir kez gelen ve üzerine numune alma ile analizin ölü zamanı eklenen bir bileşim sonucu bu dış katmana aittir: analizör döngüsünün iç debi döngüsünün ayar noktasını belirlediği kaskad kontrol doğal düzenlemedir ve getirdiği zaman gecikmesi dış döngünün tasarımında ve ayarında hesaba katılmalıdır [8]. Singh ve ark., sürekli bir granülasyon hattının akış şeması simülasyonunda, kaskad ve oran şemalarındaki iç içe PID döngülerinin bileşim, granül ve tablet özellikleri için nasıl düzenlenebileceğini gösterir [9]. PAT kılavuzu kesikli (batch) işletim için bir sonuç daha ekler: bu çerçevede bir prosesin bitiş noktası sabit bir süre değil, istenen malzeme özelliğine ulaşılmasıdır [1]. Ayar noktası değişikliğinin kontrolöre nasıl iletildiği ve iç döngünün nasıl ayarlandığı, PLC ve SCADA entegrasyonu ve kapalı döngü dozlama vanaları üzerine olan tamamlayıcı makalelerde ele alınmaktadır.

Limitler, alarmlar ve başarısız sonuç

Bir sonucu spesifikasyon limitiyle karşılaştırmak basittir; bu karşılaştırmanın neyi tetiklemesi gerektiğine karar vermek ise değildir. ANSI/ISA-18,2 alarmı, operatöre zamanında müdahale gerektiren bir ekipman arızasını, proses sapmasını veya anormal durumu bildiren sesli ya da görsel bir uyarı olarak tanımlar ve önerilen her alarmın kendisine göre rasyonelleştirildiği belgelenmiş bir alarm felsefesi ister: gerekçelendirilmiş, ayar noktası, nedeni, sonucu ve operatör eylemiyle belgelenmiş, ardından önceliklendirilmiş ve sınıflandırılmış [10]. Seborg ve ark. alarm yönetimini tesisin koruma katmanları içine yerleştirir ve anormal olay tespitinden ayrı ele alır [8]. Bir analizör için bunun anlamı şudur: spesifikasyon dışı bir sonuç, geçersiz spektrum işareti ve cihaz arızası, üç farklı yanıt gerektiren üç farklı olaydır ve yalnızca operatör eylemi gerektirenler alarm olmalıdır.

Gerçek zamanlı serbest bırakma testine (RTRT) ilişkin düzenleyici kılavuz, ilaç sektörü dışında da öğreticidir. EMA kılavuzu, RTRT sonuçları başarısız olduğunda veya başarısızlığa doğru eğilim gösterdiğinde başarısızlığın araştırılması ve serbest bırakma kararının son ürün testine geri dönülerek değil bu araştırmaya dayanılarak verilmesi gerektiğini belirtir; ayrıca stratejinin proses parametrelerine, ürün özelliklerine veya her ikisine dayanabileceğini ve bunların birbirleriyle nasıl ilişkili olduğunun anlaşılmasına dayanması gerektiğini not eder [11]. Buradan üç uygulama çıkar:

• Harekete geçmeden önce süzün. Bir sonuç kontrolöre ancak ekli bir geçerlilik durumuyla ulaşır; geçersiz bir sonuca ne olacağı — son iyi değeri korumak ya da döngüyü operatöre devretmek — önceden kararlaştırılır ve yazılı hale getirilir [4][5].
• Limitleri rasyonelleştirin. Spesifikasyon limitleri, kontrol limitleri ve alarm ayar noktaları aynı sayı değildir; her biri ayrı ayrı gerekçelendirilir ve alarmlar, operatörlerin alarm yağmuruna tutulmaması için ISA-18,2 felsefesini izler [10].
• İç döngüyü kendi başına güvenli tutun. PLC'deki regülasyon döngüsü, denetim ayar noktasının güncellenmesi durursa makul davranmalıdır; katmanlı yapının amacı budur [8].

Kayıt: denetim izi ve bilgi

Zincirdeki her adım sonradan yeniden kurulabilmelidir. FDA'nın veri bütünlüğü kılavuzu denetim izini, bir kaydın oluşturulması, değiştirilmesi veya silinmesiyle ilgili olayların seyrinin yeniden kurulmasını sağlayan güvenli, bilgisayarca üretilmiş, zaman damgalı bir elektronik kayıt olarak tanımlar ve bir veri değerinin meta verileri — zaman damgası, kullanıcı, cihaz, birimler, kullanılan model — olmadan anlamsız olduğunu vurgular [12]. Analizörle sürülen bir döngü için bu; spektrumun, model sürümünün, geçerlilik işaretlerinin, bildirilen değerin, yürürlükteki limitin ve gönderilen ayar noktasının, sonradan birleştirilemeyen ayrı sistemlerde değil birlikte saklanması demektir. ICH Q10 bu tür proses verilerinin sistematik olarak toplanmasını ve analizini sürekli iyileştirmeyi besleyen bilgi yönetimi olarak ele alır [3] ve PAT kılavuzu, ürün yaşam döngüsü boyunca veri toplama yoluyla sürekli öğrenmeyi çerçevesinin bir parçası olarak tanımlar [1].

USTECH'in yaklaşımı

USTECH'in ProChem yazılımı NIR analizörlerini — hat içi ProLine2550 ve ProLine17EC — tesisin PLC veya SCADA sistemine bağlar, sonuçları canlı panolarda sunar, yapılandırılmış limitlere göre alarm üretir ve ölçülen değerlerden ayar noktalarını otomatik olarak değiştirebilir; çalıştırdığı kalibrasyon modelleri caliX içinde oluşturulur. Hangi parametrelerin bir kontrol eylemi taşıyabileceği, geçerlilik kontrollerinin ve limitlerin nasıl yapılandırılacağı ve analizörün kontrol hiyerarşisinde nerede yer alacağı, kendi numuneleriniz ve kendi prosesinizle yapılan bir fizibilite çalışmasında belirlenir.