Hat İçi Analizin Gücü: Kalite Kontrolde Paradigma Değişimi

Reaktif kalite kontrolünden proaktif kalite kontrolüne

Kalite kontrolünün reaktif modelinde hattan bir numune alınır, hazırlanır ve analiz edilir; sonuç ise tarif ettiği malzeme ilerledikten sonra gelir. Kimya ve ilaç sektörlerinde bu reaktif model 2004'te resmî olarak sorgulandı: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), kalitenin sonradan testle doğrulanması yerine zamanında ölçüm ve kontrol yoluyla prosese yerleştirildiği bir çerçeve olan Proses Analitik Teknolojisi (PAT) kılavuzunu yayımladı [1]. ICH Q8(R2) aynı ilkeyi benimsedi: kalite ürüne test edilerek kazandırılamaz, tasarımla yerleşik olmalıdır [2]. Yakın kızılötesi (NIR) spektroskopi, bu bağlamda açıkça adı geçen ölçüm teknolojilerinden biridir [3].

PAT çerçevesi ne söylüyor

FDA kılavuzu PAT'ı, nihai ürün kalitesini güvence altına almak amacıyla hammaddelerin, proses içi malzemelerin ve proseslerin kritik kalite ve performans niteliklerinin işlem sırasında yapılan zamanında ölçümleriyle üretimin tasarlanması, analiz edilmesi ve kontrol edilmesi için bir sistem olarak tanımlar [1]. Numunenin alınıp proses akışının yakınında analiz edildiği hat başı (at-line), numunenin saptırıldığı ve geri döndürülebildiği hat üzeri (on-line) ve numunenin proses akışından hiç alınmadığı hat içi (in-line) ölçümü birbirinden ayırır [1]. Ayrıca bir laboratuvar yöntemini hatta taşımanın mutlaka PAT olmadığı konusunda uyarır: önemli olan cihazın konumu değil, prosesin anlaşılmasıdır [1].

Terminolojiyi ICH Q8(R2) sağlar: kritik kalite niteliği (CQA), uygun bir sınır, aralık ya da dağılım içinde tutulması gereken bir özelliktir; tasarım alanı, kaliteye güvence sağladığı gösterilmiş girdi değişkenleri ve proses parametreleri kombinasyonudur; kontrol stratejisi ise ürün ve proses bilgisinden türetilen, proses performansını ve ürün kalitesini güvence altına alan planlı bir kontroller bütünüdür [2]. ICH Q9(R1), hangi nitelik ve parametrelerin önemli olduğuna karar vermek için kullanılan risk yönetimi sürecini sağlar [4]; ICH Q10 ise kontrol stratejisi zamanında geri ve ileri beslemeyi kolaylaştıran ve kontrol altında olma durumunu doğrulayan bir izleme sistemi şart koşar [5].

Gerçek zamanlı serbest bırakma testi

ICH Q8(R2), gerçek zamanlı serbest bırakma testini (RTRT), proses içi ve/veya nihai ürünün kalitesini proses verilerine, tipik olarak ölçülen malzeme nitelikleri ile proses kontrollerinin geçerli bir kombinasyonuna dayanarak değerlendirme ve güvence altına alma yeteneği olarak tanımlar; verdiği örnek, proses içi ağırlık değişiminin bir NIR tayiniyle birleştirilmesiyle belirlenen birim doz tekdüzeliğidir [2]. Ekim 2012'den beri yürürlükte olan Avrupa RTRT kılavuzu, böyle bir kombinasyonun ürün kalitesine son ürün testinden daha fazla güvence sağlayabileceğini ve RTRT'nin genel olarak NIR ve Raman spektroskopisi gibi PAT araçlarını, genellikle çok değişkenli analizle kullanan proses kontrollerinden oluşacağını belirtir [3]. Kılavuz ayrıca RTRT sonuçları başarısız olursa ya da başarısızlığa doğru bir eğilim gösterirse partinin bunun yerine doğrudan son ürün testiyle serbest bırakılamayacağını, başarısızlığın araştırılması gerektiğini şart koşar [3].

Çok değişkenli izleme ve kontrol döngüleri

Kourti, PAT ile çok değişkenli analizin neden birbirine ait olduğunu açıklar: gerçek zamanlı analizörler kalite özellikleri hakkında zamanında veri sağlar ve sıcaklıklar, debiler ve basınçlar gibi proses verileriyle birleştirildiklerinde prosesin anlaşılması, kalite izleme ve anormal durumların tespiti için bir araca dönüşür [6]. İstatistiksel temel PAT girişiminden eskidir: MacGregor ve Kourti 1995'te, Hotelling’in T² istatistiğine dayalı çok değişkenli kontrol kartlarının birbiriyle ilişkili çok sayıda değişkeni ele alabildiğini ve temel bileşen analizi (PCA) ile kısmi en küçük kareler (PLS) üzerine kurulu yöntemlerin, sürekli ve kesikli proseslerin izlenmesi ve arıza teşhisi için hem kalite hem de proses verilerini kullandığını göstermiştir [7].

Proaktif bir döngü, ölçüm prosesi değiştirdiğinde kapanır. ICH Q8(R2), proses içi testlerin kabul/ret kararları ve hat dışı analiz için kullanıldığı asgari bir yaklaşımı, PAT araçlarının ileri besleme ve geri besleme kontrolleriyle kullanıldığı ve proses işlemlerinin sürekli iyileştirme için eğilim analizine tabi tutulduğu geliştirilmiş bir yaklaşımla karşılaştırır [2]. Çok yazarlı bir derleme sensörleri, izleme ve kontrol yöntemlerini ve endüstriyel uygulamaları inceler [8]; FDA yazarları ise PAT ve tasarımla kalite alanındaki ilerlemelerin sürekli üretim için gereken olgunluğu sağladığını savunur [9]. Literatür bir uyarı da içerir: bir sektör konsorsiyumu, proses ticari üretime ulaştığında izleme teknolojisinin çoğu zaman basitleştirildiğini ve yerinde PAT sonuçlarının sıcaklık ve basınç gibi basit ölçümlerle ilişkilendirildiğini bildirir [10].

Hat içi bir NIR analizörünü devreye almak

Bakeev’in PAT üzerine başvuru kitabı, kimya ve ilaç prosesleri için spektroskopik teknikleri, numune almayı, kemometriyi ve uygulama stratejilerini kapsar [11]. Kılavuz belgelerinden üç pratik nokta çıkar:

• Temsilî ölçüm. FDA, temsilî numune toplamanın kendine özgü güçlükleri olduğunu belirtir — örneğin toz numune alma hatalı olabilir — bu nedenle prob konumu ve numune alma arayüzü spektrometre kadar ilgi gerektirir [1].
• Laboratuvara karşı doğrulama. Yeni bir proses analizörü için, toplanan numuneler üzerinde geleneksel yöntemle testten teste karşılaştırma, mevcut tek doğrulama seçeneği olabilir [1].
• Risk değerlendirmesi ve veri eğilimleri. FDA, deneysel bir analizör kurulmadan önce risk analizi yapılmasını önerir ve yeni ölçüm araçlarının kabul edilebilir bir prosese özgü veri eğilimlerini ortaya çıkarabileceğini, bunların bilimsel olarak değerlendirilmesi gerektiğini belirtir [1][4].

USTECH'in yeri

USTECH, PAT çerçevesinin tarif ettiği ölçüm ve kontrol katmanını sağlar. ProLine2550 Proses FT-NIR Analizörü karıştırıcılar, reaktörler ve boru hatları için hat içi bir spektrometredir; ProLine17EC ve ProLine17ECS ise dayanıklı hat içi NIR analizörleridir. caliX, spektrumları kalite niteliklerine dönüştüren PLS ve PCA modellerini kurar; ProChem ise analizörleri gösterge panelleri, alarmlar ve ayar noktası kontrolüyle PLC ve SCADA sistemlerine bağlar, böylece bir ölçüm ICH Q10 anlamında bir geri besleme eylemine dönüşebilir [5]. Belirli bir proseste hangi niteliklerin hat içinde ölçülebileceği ve sonucun kontrol stratejisine nasıl gireceği, kendi numunelerinizle yürütülen bir fizibilite çalışmasında belirlenir.