Ecza Depolarına Gelen Hammadde Tanımlama

Neden her kap test edilir

Kimya ve ilaç endüstrisinde gelen bir başlangıç maddesinin kimliği bir kalite tercihi değil, bir GMP gerekliliğidir. AB GMP Ek 8, bir başlangıç maddesi partisinin tamamının kimliğinin normalde ancak tüm kaplardan ayrı ayrı numune alınıp her numuneye kimlik testi uygulanmasıyla güvence altına alınabileceğini belirtir; kapların yalnızca bir kısmından numune alınmasına, ancak hiçbir kabın yanlış etiketlenmediğine dair güvence veren valide edilmiş bir prosedür varsa izin verilir ve ek, kaynağı bilinmeyen aracılar üzerinden satın alınan ya da parenteral ürünlerde kullanılacak malzemeler için böyle bir validasyonu olası görmez [1]. ABD GMP'si kap yerine bileşen bazında ifade edilmiştir: 21 CFR 211,84(d)(1), bir ilaç ürününün her bileşeninin kimliğini doğrulamak için en az bir test yapılmasını şart koşar; tedarikçinin analiz sertifikası, üreticinin diğer testlerinin yerini ancak üretici en az bir özgül kimlik testi yapar ve tedarikçinin sonuçlarını uygun aralıklarla doğrularsa alabilir [2]. Etkin maddeler için ICH Q7, her malzeme partisinin kimliğini doğrulamak için en az bir test ister ve şirket içi testler azaltılmadan önce en az üç partide tam analiz yapılmasını gerektirir [3].

Depo açısından sonuç, kap sayısıyla birlikte büyüyen bir numune alma ve test yükü ve her kabı açıp sonuç gelene kadar partiyi karantinada tutan bir laboratuvar kimlik testidir. Bu nedenle hammadde tanımlama ve niteleme, numune hazırlığı gerektirmeyen ve sonucu teslim noktasında veren yakın kızılötesi (NIR) spektroskopisinin farmasötik alandaki en köklü uygulamalarından biridir [4].

Farmakopeler ve EMA nitel bir NIR yönteminden ne ister

NIR spektroskopisi bir farmakope tekniğidir. Ph. Eur. genel bölüm 2.2.40 onu, bir maddenin spektrumunun referans spektrumlarla doğrudan karşılaştırılması dahil, tanımlama ve niteleme için tarif eder [5]; USP <856> ise NIR cihazları ve prosedürleri için nitelendirme, validasyon ve doğrulama gerekliliklerini belirler [6]. Nitel bir yöntemden ayrıntılı beklentiler, EMA'nın ilaç endüstrisinde NIRS kullanımına ilişkin kılavuzunda (EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev2) yer alır; kılavuz tanımlamayı — yalnızca kimliğin doğrulanması — aynı maddenin partikül boyutu veya polimorfik form gibi sınıflarını da ayırt eden nitelemeden ayırır [7]. Bu kılavuza göre tanımlama, numune spektrumunu spektral referans kütüphanesinde tutulan maddelerin birkaç partisine ait birkaç numunenin spektrumlarıyla, gerekçelendirilmiş eşleşme/eşleşmeme kabul ölçütleriyle karşılaştırır; teslim alınırken tanımlanan veya nitelenen malzemeler için ilgili tüm tedarikçilerden numuneler kütüphaneye dahil edilmelidir; prosedür de en azından özgüllük ve sağlamlık açısından valide edilmelidir [7]. Özgüllük, kütüphane maddelerinin bağımsız partilerinin geçmesi, ilgili ad ve yapı analoglarının, farklı sınıfların, susuz ve hidrat formların, polimorfların ve diğer tedarikçilerden gelen malzemenin ise reddedilmesi demektir; sağlamlık sıcaklığı, nemi, numune konumunu, numune şişelerini ve uygulanabildiği yerde farklı ambalaj malzemelerini kapsar [7]. Onaydan sonra spektral kütüphanenin bakımı, düzenleyici bir varyasyona değil GMP'ye tabi olan, prosedürün kapsamı içindeki bir değişiklik olarak ele alınır [7].

Spektral kütüphaneler nasıl kurulur

Kütüphane yaklaşımını, ayırt edici ölçüt olarak korelasyon katsayısını kullanarak 125 hammadde için bir NIR spektrum kütüphanesi kuran ve spektrumları çok benzer bileşikleri daha yüksek ayırma gücüne sahip kemometrik yöntemlerle kurulan kademeli alt kütüphanelerle ayıran Blanco ve Romero ortaya koymuştur [8]. Candolfi ve ark., farklı partilerden ve bazı durumlarda farklı tedarikçilerden alınmış, sınıf başına en az 15 numune içeren on yardımcı maddeye SIMCA uygulamış; %95 ve %99 güven düzeylerinde, ham, SNV düzeltmeli ve ikinci türev spektrumlarda hiçbir numune yanlış sınıfa atanmamış, ancak gerçek numunelerin reddedilme oranları ön işlemeye göre değişmiştir [9]. Aynı grup tamamlayıcı bir çalışmada ön işleme (yok, ofset düzeltmesi, eğilim giderme, SNV, MSC, türevler) ile sınıflandırma yönteminin (Mahalanobis uzaklığı, SIMCA, dalga boyu uzaklığı, potansiyel fonksiyonlar) 32 kombinasyonunu karşılaştırmış, modelleri 1994'te ölçülen spektrumlar üzerine kurup 1994'ten 1997'ye kadar toplanan spektrumlarla test etmiştir; onların verisi için en iyi sonucu eğilim gidermeli dalga boyu uzaklığı yöntemi vermiştir [10]. Her depoya aktarılabilecek ders şudur: bir kütüphanenin gerçek malzemeyi kabul edip diğer her şeyi reddetmesi beklenmeden önce, karşılaşacağı değişkenliği — partiler, tedarikçiler, sınıflar, yıllar içindeki cihaz kayması — içermesi gerekir; EMA kılavuzunun doğrulama kümesinden göstermesini istediği de tam olarak budur [7].

Kabın içinden ölçüm

NIR ışınımı cam ve pek çok polimerden geçtiği için kimlik, kap açılmadan doğrulanabilir. Ulmschneider ve Pénigault, ambalajlı yüzeye dayanan fiber optik bir difüz yansıma probuyla etkin madde ara ürünlerini polietilen birincil ambalajları içinden tanımlamış, ölçütleri temel bileşen ve küme analiziyle iyileştirmiş ve yöntemi kalibrasyon kümesinden ayrı bir doğrulama kümesinde test etmiştir [11]. Ancak numune sunumu nötr değildir: Yoon, Jee ve Moffat, kap çapının, numune kalınlığının, kap veya şişe malzemesinin ve doldurma yönteminin NIR spektrumlarını, korelasyon katsayısı ve maksimum uzaklık tanımlama sonuçlarını tipik eşiklerin ötesine taşıyıp yanlış tanımlamalara yol açacak kadar bozduğunu göstermiş; standart soda camı ve nötr cam şişeler ise en titiz uygulamalar dışında tümü için uygun bulunmuştur [12]. EMA kılavuzunun şişeleri ve ambalaj malzemelerini test edilip belgelenecek sağlamlık değişkenleri arasında saymasının nedeni budur [7]. Kap içinden ölçüm malzemeyi kapalı tutar ve numune alma adımını ortadan kaldırır; kullanılan ambalajı yöntemin bir parçası olarak valide etme yükümlülüğünü ise ortadan kaldırmaz [1][7].

Bir mal kabul iş akışı

Uygulamada NIR kimlik kontrolü mal kabul ile serbest bırakma arasında yer alır: her kap ölçülür, spektrum kütüphaneyle karşılaştırılır ve yalnızca eşleşmeyen veya belirsiz sonuçlar farmakope kimlik testi için laboratuvara gider. Böyle bir iş akışının denetimde ayakta kalıp kalmayacağını üç karar belirler:

• Kapsamı malzeme bazında tanımlayın. Yalnızca kimliğin mi, yoksa sınıf, polimorf veya tedarikçiye göre nitelemenin mi gerektiğine karar verin; EMA kılavuzu sınıf düzeyinde ayırmanın, farklı sınıflardan, polimorflardan ve tedarikçilerden gelen meydan okuma numuneleriyle özgüllük olarak valide edilmesini bekler [7].
• Kütüphaneyi değişiklik kontrolü altında tutun. Yeni bir tedarikçi, sınıf veya ambalaj formatı kütüphaneye eklemeler ve yeniden validasyon gerektirir; kılavuz kütüphane bakımını prosedürün kapsamı içinde bir GMP değişikliği olarak ele alır [7], Candolfi ve ark.'nın uzun dönemli testi de bir yılın spektrumlarıyla kurulan modellerin neden sonraki spektrumlara karşı kontrol edilmesi gerektiğini gösterir [10].
• Yedek yolu yazılı hale getirin. NIR her kabı test etmek için kullanılıyorsa, numune alma planı eşleşmeme durumunda ne olacağını — karantina ve referans kimlik testi — belirtmelidir; böylece GMP kimlik gerekliliği NIR ve referans yöntem tarafından birlikte karşılanır [1][2][3].

USTECH bu konuya nasıl yaklaşır

USTECH MasterLine17EC, katı ve sıvı numuneler için masaüstü/hat başı bir NIR analizörüdür; caliX kemometri paketi ise spektral kütüphane ile tanımlamayı, PCA, PLS-DA ve Mahalanobis uzaklığı sınıflandırmasını ve yukarıdaki çalışmalarda kullanılan SNV, eğilim giderme ve türev ön işlemelerini sağlar [8][9][10]. Hangi malzemelerin ambalajları içinden tanımlanabileceği, sınıfların ve tedarikçilerin nasıl ayrıldığı ve hangi kabul eşiklerinin mal kabulde karşılaşılan analoglara karşı ayakta kaldığı, kendi numunelerinizle yürütülen bir fizibilite çalışmasında belirlenir.