Identifizierung eingehender Rohstoffe in Pharmalagern

Warum jedes Gebinde geprüft wird

In der chemischen und pharmazeutischen Industrie ist die Identität eines eingehenden Ausgangsstoffs eine GMP-Anforderung und keine Qualitätspräferenz. EU-GMP-Anhang 8 stellt fest, dass die Identität einer vollständigen Charge von Ausgangsstoffen normalerweise nur gewährleistet werden kann, wenn aus allen Gebinden Einzelproben entnommen und an jeder Probe ein Identitätstest durchgeführt wird; die Beprobung nur eines Teils der Gebinde ist nur zulässig, wenn ein validiertes Verfahren die Gewähr bietet, dass kein einzelnes Gebinde falsch etikettiert ist, und der Anhang hält eine solche Validierung für unwahrscheinlich bei Materialien, die über Zwischenhändler unbekannter Herkunft bezogen werden oder für Parenteralia bestimmt sind [1]. Die US-GMP ist pro Komponente statt pro Gebinde formuliert: 21 CFR 211,84(d)(1) verlangt mindestens einen Test zur Verifizierung der Identität jeder Komponente eines Arzneimittels, und ein Analysenzertifikat des Lieferanten darf die übrigen Prüfungen des Herstellers nur ersetzen, wenn der Hersteller mindestens einen spezifischen Identitätstest durchführt und die Ergebnisse des Lieferanten in angemessenen Abständen validiert [2]. Für Wirkstoffe verlangt ICH Q7 mindestens einen Test zur Verifizierung der Identität jeder Materialcharge, mit Vollanalysen an mindestens drei Chargen, bevor die hauseigene Prüfung reduziert wird [3].

Für das Lager bedeutet das einen Probenahme- und Prüfaufwand, der mit der Zahl der Gebinde wächst, und einen Laboridentitätstest, der jedes Gebinde öffnet und die Charge in Quarantäne hält, bis das Ergebnis vorliegt. Die Identifizierung und Qualifizierung von Rohstoffen ist aus diesem Grund eine der am längsten etablierten pharmazeutischen Anwendungen der Nahinfrarotspektroskopie (NIR), die keine Probenvorbereitung benötigt und ein Ergebnis direkt am Ort der Annahme liefert [4].

Was Arzneibücher und EMA von einer qualitativen NIR-Methode verlangen

Die NIR-Spektroskopie ist ein Arzneibuchverfahren. Das allgemeine Kapitel 2.2.40 der Ph. Eur. beschreibt sie für Identifizierung und Qualifizierung, einschließlich des direkten Vergleichs des Spektrums einer Substanz mit Referenzspektren [5], und USP <856> legt die Anforderungen an Qualifizierung, Validierung und Verifizierung von NIR-Geräten und -Verfahren fest [6]. Die detaillierten Erwartungen an eine qualitative Methode stehen in der EMA-Leitlinie zur Verwendung der NIRS durch die pharmazeutische Industrie (EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev2), die die Identifizierung — nur Bestätigung der Identität — von der Qualifizierung unterscheidet, die zusätzlich Qualitäten derselben Substanz, etwa nach Partikelgröße oder polymorpher Form, unterscheidet [7]. Nach dieser Leitlinie vergleicht eine Identifizierung das Probenspektrum mit den Spektren mehrerer Proben mehrerer Chargen der in einer spektralen Referenzbibliothek hinterlegten Substanzen, mit begründeten Akzeptanzkriterien für Übereinstimmung/Nichtübereinstimmung; für Materialien, die bei der Annahme identifiziert oder qualifiziert werden, müssen Proben aller relevanten Lieferanten in die Bibliothek aufgenommen werden; und das Verfahren muss mindestens auf Spezifität und Robustheit validiert sein [7]. Spezifität bedeutet, dass unabhängige Chargen von Bibliothekssubstanzen bestehen müssen, während relevante Namens- und Strukturanaloga, andere Qualitäten, wasserfreie und hydratisierte Formen, Polymorphe und Material anderer Lieferanten zurückgewiesen werden müssen; die Robustheit umfasst Temperatur, Feuchte, Probenposition, Probengläschen und gegebenenfalls unterschiedliche Verpackungsmaterialien [7]. Nach der Genehmigung wird die Pflege der Spektralbibliothek als Änderung innerhalb des Anwendungsbereichs des Verfahrens behandelt, die der GMP und nicht einer regulatorischen Änderungsanzeige unterliegt [7].

Wie Spektralbibliotheken aufgebaut werden

Den Bibliotheksansatz beschrieben Blanco und Romero, die eine Bibliothek von NIR-Spektren für 125 Rohstoffe mit dem Korrelationskoeffizienten als Unterscheidungskriterium aufbauten und Verbindungen mit sehr ähnlichen Spektren über kaskadierte Unterbibliotheken trennten, die mit chemometrischen Methoden höherer Trennschärfe erstellt wurden [8]. Candolfi et al. wandten SIMCA auf zehn Hilfsstoffe mit mindestens 15 Proben je Klasse an, die aus verschiedenen Chargen und in einigen Fällen von verschiedenen Lieferanten stammten; auf den Vertrauensniveaus 95 % und 99 %, an Rohspektren, SNV-korrigierten Spektren und zweiten Ableitungen, wurde keine Probe einer falschen Klasse zugeordnet, obwohl die Zurückweisungsraten echter Proben mit der Vorbehandlung variierten [9]. In einer Begleitstudie verglich dieselbe Gruppe 32 Kombinationen aus Vorbehandlung (keine, Offset-Korrektur, Trendbereinigung, SNV, MSC, Ableitungen) und Klassifizierungsmethode (Mahalanobis-Abstand, SIMCA, Wellenlängenabstand, Potenzialfunktionen), erstellte die Modelle auf 1994 gemessenen Spektren und testete sie an Spektren, die von 1994 bis 1997 aufgenommen wurden; für ihre Daten schnitt die Wellenlängenabstandsmethode mit Trendbereinigung am besten ab [10]. Was sich auf jedes Lager übertragen lässt: Eine Bibliothek muss die Variabilität enthalten, der sie begegnen wird — Chargen, Lieferanten, Qualitäten, Gerätedrift über Jahre —, bevor man erwarten kann, dass sie echtes Material annimmt und alles andere zurückweist, und genau das soll der Validierungssatz nach der EMA-Leitlinie nachweisen [7].

Messung durch das Gebinde

Da NIR-Strahlung Glas und viele Polymere durchdringt, lässt sich die Identität bestätigen, ohne das Gebinde zu öffnen. Ulmschneider und Pénigault identifizierten Wirkstoffzwischenprodukte durch ihre Primärverpackung aus Polyethylen mit einer faseroptischen Sonde für diffuse Reflexion, die an die verpackte Oberfläche gehalten wurde, verfeinerten die Kriterien mit Hauptkomponenten- und Clusteranalyse und prüften die Methode an einem vom Kalibriersatz getrennten Validierungssatz [11]. Die Probenpräsentation ist jedoch nicht neutral: Yoon, Jee und Moffat zeigten, dass Napfdurchmesser, Probendicke, Material von Napf oder Gläschen und Befüllungsmethode NIR-Spektren so stark verzerren, dass Identifizierungsergebnisse nach Korrelationskoeffizient und maximalem Abstand über typische Schwellenwerte hinaus verschoben werden und Fehlidentifizierungen entstehen, während übliche Gläschen aus Kalk-Natron-Glas und Neutralglas sich für alle außer den anspruchsvollsten Anwendungen als geeignet erwiesen [12]. Deshalb führt die EMA-Leitlinie Gläschen und Verpackungsmaterialien unter den zu prüfenden und zu dokumentierenden Robustheitsvariablen auf [7]. Die Messung durch das Gebinde hält das Material verschlossen und erspart den Probenahmeschritt; sie entbindet nicht von der Pflicht, die verwendete Verpackung als Teil der Methode zu validieren [1][7].

Ein Arbeitsablauf im Wareneingang

In der Praxis liegt die NIR-Identitätsprüfung zwischen Wareneingang und Freigabe: Jedes Gebinde wird gemessen, das Spektrum mit der Bibliothek verglichen, und nur eine Nichtübereinstimmung oder ein unsicheres Ergebnis geht zur Arzneibuch-Identitätsprüfung ins Labor. Drei Entscheidungen bestimmen, ob ein solcher Ablauf einer Inspektion standhält:

• Den Anwendungsbereich je Material festlegen. Entscheiden Sie, ob nur die Identität verlangt ist oder eine Qualifizierung nach Qualität, Polymorph oder Lieferant; die EMA-Leitlinie erwartet, dass die Unterscheidung auf Qualitätsebene als Spezifität mit Herausforderungen aus anderen Qualitäten, Polymorphen und Lieferanten validiert wird [7].
• Die Bibliothek unter Änderungskontrolle halten. Ein neuer Lieferant, eine neue Qualität oder ein neues Verpackungsformat erfordert Ergänzungen der Bibliothek und eine Revalidierung; die Leitlinie behandelt die Bibliothekspflege als GMP-Änderung innerhalb des Anwendungsbereichs des Verfahrens [7], und der Langzeittest von Candolfi et al. zeigt, warum Modelle, die auf den Spektren eines Jahres beruhen, gegen spätere geprüft werden müssen [10].
• Das Ausweichverfahren schriftlich festlegen. Wo NIR zur Prüfung jedes Gebindes eingesetzt wird, sollte der Probenahmeplan festhalten, was bei einer Nichtübereinstimmung geschieht — Quarantäne und Referenz-Identitätstest —, damit die GMP-Identitätsanforderung von NIR und Referenzmethode gemeinsam erfüllt wird [1][2][3].

Der Ansatz von USTECH

Der USTECH MasterLine17EC ist ein NIR-Analysator für Labor und at-line für feste und flüssige Proben, und die Chemometrie-Suite caliX bietet Identifizierung über Spektralbibliotheken, PCA, PLS-DA und Klassifizierung nach Mahalanobis-Abstand sowie die in den obigen Studien verwendete Vorbehandlung mit SNV, Trendbereinigung und Ableitungen [8][9][10]. Welche Materialien sich durch ihre Verpackung identifizieren lassen, wie sich Qualitäten und Lieferanten trennen und welche Akzeptanzschwellen gegenüber den im Wareneingang auftretenden Analoga Bestand haben, wird in einer Machbarkeitsstudie mit Ihren eigenen Proben ermittelt.