تحديد المواد الخام الواردة في مستودعات الأدوية

لماذا تُختبر كل عبوة

في الصناعة الكيميائية والصيدلانية تُعدّ هوية المادة الأولية الواردة اشتراطاً من اشتراطات GMP لا تفضيلاً من تفضيلات الجودة. إذ ينص الملحق 8 من GMP الأوروبية على أن هوية دفعة كاملة من المواد الأولية لا يمكن عادةً ضمانها إلا إذا أُخذت عينات فردية من جميع العبوات وأُجري اختبار هوية على كل عينة؛ ولا يجوز أخذ العينات من نسبة من العبوات فقط إلا حيث يوفر إجراء متحقق من صحته ضماناً بأنه لم تُوسم أي عبوة بشكل خاطئ، ويرى الملحق أن هذا التحقق مستبعد في حالة المواد المشتراة عبر وسطاء مجهولي المصدر أو المخصصة للمنتجات الحقنية [1]. أما GMP الأمريكية فصيغت على مستوى المكوّن لا العبوة: إذ يشترط 21 CFR 211.84(d)(1) إجراء اختبار واحد على الأقل للتحقق من هوية كل مكوّن من مكونات المنتج الدوائي، ولا يجوز أن تحل شهادة تحليل المورد محل اختبارات المصنِّع الأخرى إلا إذا أجرى المصنِّع اختبار هوية نوعياً واحداً على الأقل وتحقق من صحة نتائج المورد على فترات مناسبة [2]. وبالنسبة إلى المواد الفعالة، يشترط ICH Q7 إجراء اختبار واحد على الأقل للتحقق من هوية كل دفعة من المادة، مع تحاليل كاملة على ثلاث دفعات على الأقل قبل تقليص الاختبارات الداخلية [3].

والنتيجة بالنسبة إلى المستودع عبء من أخذ العينات والاختبار يتزايد بتزايد عدد العبوات، واختبار هوية مخبري يفتح كل عبوة ويُبقي الدفعة في الحجر حتى تعود النتيجة. ولهذا السبب يُعدّ التعرف على المواد الخام وتأهيلها من أقدم التطبيقات الصيدلانية الراسخة لمطيافية الأشعة تحت الحمراء القريبة (NIR)، التي لا تحتاج إلى تحضير للعينة وتُعيد النتيجة عند نقطة الاستلام [4].

ما الذي تشترطه الدساتير الدوائية وEMA في طريقة NIR النوعية

مطيافية NIR تقنية دستورية. إذ يصفها الفصل العام 2.2.40 من Ph. Eur. للتعرف والتأهيل، بما في ذلك المقارنة المباشرة لطيف المادة بالأطياف المرجعية [5]، ويحدد USP <856> اشتراطات التأهيل والتحقق من الصحة والتثبت لأجهزة NIR وإجراءاتها [6]. وترد التوقعات التفصيلية لطريقة نوعية في إرشادات EMA بشأن استخدام NIRS في الصناعة الصيدلانية (EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev2)، التي تميّز بين التعرف — أي تأكيد الهوية فحسب — والتأهيل، الذي يميّز أيضاً بين درجات المادة نفسها مثل حجم الجسيمات أو الشكل متعدد الأشكال البلورية [7]. وبموجب هذه الإرشادات يقارن التعرفُ طيفَ العينة بأطياف عدة عينات من عدة دفعات للمواد المحفوظة في مكتبة طيفية مرجعية، مع معايير قبول مبررة للتطابق وعدم التطابق؛ وبالنسبة إلى المواد التي يُتعرف عليها أو تُؤهَّل عند الاستلام يجب إدراج عينات من جميع الموردين المعنيين في المكتبة؛ ويجب التحقق من صحة الإجراء من حيث النوعية والمتانة على الأقل [7]. وتعني النوعية أن الدفعات المستقلة من مواد المكتبة يجب أن تجتاز الاختبار، بينما يجب رفض المواد المشابهة في الاسم والبنية، والدرجات المختلفة، والأشكال اللامائية والمائية، والأشكال متعددة الأشكال البلورية، والمواد الواردة من موردين آخرين؛ وتغطي المتانة درجة الحرارة والرطوبة وموضع العينة وقوارير العينات، وحيثما ينطبق ذلك، مواد التعبئة المختلفة [7]. وبعد الاعتماد، تُعامل صيانة المكتبة الطيفية بوصفها تغييراً ضمن نطاق الإجراء، يخضع لـ GMP لا لتعديل تنظيمي [7].

كيف تُبنى المكتبات الطيفية

وضع Blanco وRomero أسس نهج المكتبة، إذ بنيا مكتبة لأطياف NIR لـ 125 مادة خام مستخدمَين معامل الارتباط معياراً للتمييز، وحلّا مشكلة المركّبات ذات الأطياف المتشابهة جداً عبر مكتبات فرعية متتالية مبنية بطرق كيمومترية ذات قدرة تمييزية أعلى [8]. وطبّق Candolfi وآخرون طريقة SIMCA على عشرة سواغات مع 15 عينة على الأقل لكل فئة مسحوبة من دفعات مختلفة، ومن موردين مختلفين في بعض الحالات؛ وعند مستويي الثقة 95 % و99 %، وعلى الأطياف الخام والمصححة بـ SNV وأطياف المشتقة الثانية، لم تُنسب أي عينة إلى فئة خاطئة، وإن تفاوتت معدلات رفض العينات الأصلية بحسب المعالجة المسبقة [9]. وفي دراسة مصاحبة قارنت المجموعة نفسها 32 توليفة من المعالجة المسبقة (بلا معالجة، وتصحيح الإزاحة، وإزالة الاتجاه، وSNV، وMSC، والمشتقات) وطريقة التصنيف (مسافة Mahalanobis، وSIMCA، ومسافة الطول الموجي، والدوال الكامنة)، فبنت النماذج على أطياف قيست عام 1994 واختبرتها على أطياف جُمعت من 1994 إلى 1997؛ وبالنسبة إلى بياناتهم كان أفضل أداء لطريقة مسافة الطول الموجي مع إزالة الاتجاه [10]. والنقطة التي تنطبق على أي مستودع هي أن المكتبة يجب أن تحتوي على التباين الذي ستواجهه — الدفعات والموردين والدرجات وانحراف الجهاز على مدى سنوات — قبل أن يُتوقع منها قبول المادة الأصلية ورفض كل ما عداها، وهو بالضبط ما تطلب إرشادات EMA من مجموعة التحقق إثباته [7].

القياس عبر العبوة

لأن أشعة NIR تنفذ عبر الزجاج وكثير من البوليمرات، يمكن تأكيد الهوية دون فتح العبوة. فقد تعرّف Ulmschneider وPénigault على مركّبات وسيطة لمواد فعالة عبر عبواتها الأولية من البولي إيثيلين باستخدام مجس انعكاس منتشر بالألياف البصرية موضوع على السطح المعبأ، وصقلا المعايير بتحليل المكونات الرئيسية والتحليل العنقودي، واختبرا الطريقة على مجموعة تحقق منفصلة عن مجموعة المعايرة [11]. غير أن طريقة تقديم العينة ليست محايدة: فقد بيّن Yoon وJee وMoffat أن قطر الكأس وسماكة العينة ومادة الكأس أو القارورة وطريقة التعبئة تشوّه أطياف NIR بما يكفي لدفع نتائج التعرف بمعامل الارتباط وبالمسافة القصوى إلى ما وراء العتبات المعتادة والتسبب في أخطاء في التعرف، في حين ثبتت ملاءمة القوارير القياسية من زجاج الصودا والزجاج المتعادل لجميع التطبيقات عدا أشدها صرامة [12]. ولهذا تدرج إرشادات EMA القوارير ومواد التعبئة ضمن متغيرات المتانة التي يجب اختبارها وتوثيقها [7]. فالقياس عبر العبوة يُبقي المادة مختومة ويلغي خطوة أخذ العينات؛ لكنه لا يلغي واجب التحقق من صحة مادة التعبئة المستخدمة بوصفها جزءاً من الطريقة [1][7].

سير عمل للاستلام

عملياً، يقع فحص الهوية بتقنية NIR بين الاستلام والإفراج: إذ تُقاس كل عبوة، ويُقارن الطيف بالمكتبة، ولا يُحال إلى المختبر لإجراء اختبار الهوية الدستوري إلا عدم التطابق أو النتيجة غير المؤكدة. وثلاثة قرارات تحدد ما إذا كان سير العمل هذا سيصمد أمام التفتيش:

• حدِّد النطاق لكل مادة. قرّر ما إذا كان المطلوب الهوية وحدها أم التأهيل بحسب الدرجة أو الشكل متعدد الأشكال البلورية أو المورد؛ إذ تتوقع إرشادات EMA أن يُتحقق من التمييز على مستوى الدرجة بوصفه نوعيةً باستخدام عينات تحدٍّ من درجات وأشكال بلورية وموردين مختلفين [7].
• أبقِ المكتبة تحت ضبط التغيير. فالمورد أو الدرجة أو شكل التعبئة الجديد يستلزم إضافات إلى المكتبة وإعادة تحقق من الصحة؛ وتعامل الإرشادات صيانة المكتبة بوصفها تغييراً ضمن نطاق الإجراء خاضعاً لـ GMP [7]، ويبيّن الاختبار طويل الأمد لـ Candolfi وآخرين لماذا يجب فحص النماذج المبنية على أطياف سنة واحدة مقابل أطياف لاحقة [10].
• دوِّن الإجراء البديل. حيثما يُستخدم NIR لاختبار كل عبوة، ينبغي أن تنص خطة أخذ العينات على ما يحدث عند عدم التطابق — الحجر واختبار الهوية المرجعي — بحيث يُستوفى اشتراط الهوية في GMP بـ NIR والطريقة المرجعية معاً [1][2][3].

كيف تتعامل USTECH مع ذلك

إن USTECH MasterLine17EC محلل NIR مكتبي/بجوار الخط للعينات الصلبة والسائلة، وتوفر حزمة الكيمومترية caliX التعرف بالمكتبة الطيفية، وPCA، وPLS-DA، والتصنيف بمسافة Mahalanobis، والمعالجة المسبقة بـ SNV وإزالة الاتجاه والمشتقات المستخدمة في الدراسات المذكورة أعلاه [8][9][10]. أما أي المواد يمكن التعرف عليها عبر عبواتها، وكيف تنفصل الدرجات والموردون، وأي عتبات قبول تصمد أمام المواد المشابهة التي تُصادَف عند الاستلام، فيُحدَّد في دراسة جدوى باستخدام عيناتكم.