Identificación de materia prima entrante en almacenes farmacéuticos

Por qué se analiza cada envase

En la industria química y farmacéutica, la identidad de un material de partida recibido es un requisito GMP, no una preferencia de calidad. El Anexo 8 de las GMP de la UE establece que la identidad de un lote completo de materiales de partida normalmente solo puede garantizarse si se toman muestras individuales de todos los envases y se realiza un ensayo de identidad en cada muestra; muestrear solo una parte de los envases únicamente es admisible cuando un procedimiento validado garantiza que ningún envase individual está mal etiquetado, y el anexo considera improbable tal validación para materiales adquiridos a intermediarios de origen desconocido o destinados a productos parenterales [1]. Las GMP de EE. UU. se formulan por componente y no por envase: la 21 CFR 211,84(d)(1) exige al menos un ensayo para verificar la identidad de cada componente de un medicamento, y el certificado de análisis del proveedor solo puede sustituir los demás ensayos del fabricante si este realiza al menos un ensayo de identidad específico y valida los resultados del proveedor a intervalos adecuados [2]. Para los principios activos, la ICH Q7 exige al menos un ensayo para verificar la identidad de cada lote de material, con análisis completos de al menos tres lotes antes de reducir los ensayos internos [3].

La consecuencia para el almacén es una carga de muestreo y análisis que crece con el número de envases, y un ensayo de identidad de laboratorio que abre cada envase y mantiene el lote en cuarentena hasta que llega el resultado. Por ello, la identificación y cualificación de materias primas es una de las aplicaciones farmacéuticas más consolidadas de la espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR), que no requiere preparación de muestra y ofrece un resultado en el mismo punto de recepción [4].

Qué exigen las farmacopeas y la EMA a un método NIR cualitativo

La espectroscopía NIR es una técnica farmacopeica. El capítulo general 2.2.40 de la Ph. Eur. la describe para identificación y cualificación, incluida la comparación directa del espectro de una sustancia con espectros de referencia [5], y el capítulo <856> de la USP establece los requisitos de cualificación, validación y verificación de los instrumentos y procedimientos NIR [6]. Las expectativas detalladas para un método cualitativo figuran en la directriz de la EMA sobre el uso de la NIRS por la industria farmacéutica (EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev2), que distingue la identificación — solo confirmar la identidad — de la cualificación, que además distingue grados de la misma sustancia, como el tamaño de partícula o la forma polimórfica [7]. Según esa directriz, una identificación compara el espectro de la muestra con los espectros de varias muestras de varios lotes de las sustancias contenidas en una biblioteca espectral de referencia, con criterios de aceptación de coincidencia/no coincidencia justificados; para los materiales identificados o cualificados en la recepción, deben incluirse en la biblioteca muestras de todos los proveedores pertinentes; y el procedimiento debe validarse como mínimo en cuanto a especificidad y robustez [7]. La especificidad significa que los lotes independientes de sustancias de la biblioteca deben superar el ensayo, mientras que los análogos pertinentes de nombre y estructura, otros grados, las formas anhidras e hidratadas, los polimorfos y el material de otros proveedores deben ser rechazados; la robustez abarca la temperatura, la humedad, la posición de la muestra, los viales y, cuando proceda, los distintos materiales de envase [7]. Tras la aprobación, el mantenimiento de la biblioteca espectral se trata como un cambio dentro del alcance del procedimiento, sujeto a las GMP y no a una variación regulatoria [7].

Cómo se construyen las bibliotecas espectrales

El enfoque de biblioteca lo expusieron Blanco y Romero, que construyeron una biblioteca de espectros NIR de 125 materias primas utilizando el coeficiente de correlación como criterio discriminante y resolvieron los compuestos con espectros muy similares mediante subbibliotecas en cascada construidas con métodos quimiométricos de mayor poder discriminante [8]. Candolfi et al. aplicaron SIMCA a diez excipientes con al menos 15 muestras por clase procedentes de distintos lotes y, en algunos casos, de distintos proveedores; con niveles de confianza del 95 % y el 99 %, sobre espectros sin tratar, corregidos por SNV y en segunda derivada, ninguna muestra se asignó a una clase errónea, aunque las tasas de rechazo de muestras auténticas variaron con el pretratamiento [9]. En un estudio complementario, el mismo grupo comparó 32 combinaciones de pretratamiento (ninguno, corrección de desplazamiento, eliminación de tendencia, SNV, MSC, derivadas) y método de clasificación (distancia de Mahalanobis, SIMCA, distancia por longitud de onda, funciones de potencial), construyó los modelos con espectros medidos en 1994 y los probó con espectros recogidos de 1994 a 1997; para sus datos, el mejor resultado lo dio el método de distancia por longitud de onda con eliminación de tendencia [10]. Lo que se traslada a cualquier almacén es que una biblioteca debe contener la variabilidad con la que se encontrará — lotes, proveedores, grados, deriva del instrumento a lo largo de los años — antes de poder esperar que acepte el material auténtico y rechace todo lo demás, que es exactamente lo que la directriz de la EMA pide demostrar al conjunto de validación [7].

Medición a través del envase

Como la radiación NIR atraviesa el vidrio y muchos polímeros, la identidad puede confirmarse sin abrir el envase. Ulmschneider y Pénigault identificaron intermedios de principios activos a través de su envase primario de polietileno con una sonda de fibra óptica de reflectancia difusa colocada contra la superficie envasada, afinaron los criterios con análisis de componentes principales y de conglomerados y probaron el método con un conjunto de validación separado del de calibración [11]. Sin embargo, la presentación de la muestra no es neutra: Yoon, Jee y Moffat demostraron que el diámetro de la cubeta, el espesor de la muestra, el material de la cubeta o del vial y el método de llenado distorsionan los espectros NIR lo suficiente como para desplazar los resultados de identificación por coeficiente de correlación y por distancia máxima más allá de los umbrales habituales y provocar identificaciones erróneas, mientras que los viales estándar de vidrio sodocálcico y de vidrio neutro resultaron adecuados para todas las aplicaciones salvo las más exigentes [12]. Por eso la directriz de la EMA incluye los viales y los materiales de envase entre las variables de robustez que deben ensayarse y documentarse [7]. La medición a través del envase mantiene el material cerrado y elimina la etapa de muestreo; no elimina la obligación de validar el envase utilizado como parte del método [1][7].

Un flujo de trabajo de recepción

En la práctica, la comprobación de identidad por NIR se sitúa entre la recepción y la liberación: se mide cada envase, el espectro se compara con la biblioteca y solo un resultado de no coincidencia o dudoso pasa al laboratorio para el ensayo de identidad farmacopeico. Tres decisiones determinan si un flujo así resiste una inspección:

• Definir el alcance por material. Decida si se requiere solo la identidad o la cualificación por grado, polimorfo o proveedor; la directriz de la EMA espera que la discriminación a nivel de grado se valide como especificidad con desafíos de otros grados, polimorfos y proveedores [7].
• Mantener la biblioteca bajo control de cambios. Un nuevo proveedor, grado o formato de envase requiere ampliar la biblioteca y revalidar; la directriz trata el mantenimiento de la biblioteca como un cambio GMP dentro del alcance del procedimiento [7], y el ensayo a largo plazo de Candolfi et al. muestra por qué los modelos construidos con los espectros de un año deben comprobarse frente a los posteriores [10].
• Dejar por escrito el procedimiento alternativo. Cuando se utiliza el NIR para analizar cada envase, el plan de muestreo debe indicar qué ocurre ante una no coincidencia — cuarentena y ensayo de identidad de referencia —, de modo que el requisito GMP de identidad se cumpla con el NIR y el método de referencia conjuntamente [1][2][3].

El enfoque de USTECH

El USTECH MasterLine17EC es un analizador NIR de sobremesa/at-line para muestras sólidas y líquidas, y el paquete de quimiometría caliX ofrece identificación mediante biblioteca espectral, PCA, PLS-DA y clasificación por distancia de Mahalanobis, además del pretratamiento SNV, de eliminación de tendencia y de derivadas utilizado en los estudios anteriores [8][9][10]. Qué materiales pueden identificarse a través de su envase, cómo se separan los grados y los proveedores y qué umbrales de aceptación se sostienen frente a los análogos que aparecen en la recepción se establece en un estudio de viabilidad con sus propias muestras.