药品仓库进货原材料识别

为何每个容器都要检验

在化工与制药行业，进厂起始物料的鉴别是一项 GMP 要求，而不是质量上的偏好。欧盟 GMP 附录 8 规定，通常只有从所有容器中分别取样并对每个样品进行鉴别试验，才能确保整批起始物料的身份；只有在经验证的程序能够保证没有任何一个容器被贴错标签时，才允许仅对部分容器取样，而该附录认为，对于经来源不明的中间商购买的物料或用于注射剂的物料，这种验证不大可能实现 [1]。美国 GMP 则按组分而非按容器表述：21 CFR 211.84(d)(1) 要求至少进行一项试验以确认药品每一组分的身份，只有当生产商至少进行一项专属鉴别试验并定期验证供应商结果时，供应商的检验报告书才可替代生产商的其他检验 [2]。对于原料药，ICH Q7 要求至少进行一项试验以确认每批物料的身份，并须在至少三个批次上完成全项分析后才能减少内部检验 [3]。

对仓库而言，其结果是取样和检验工作量随容器数量增加而增长，而且实验室鉴别试验需要打开每个容器，并将该批物料置于待检状态直至结果返回。正因如此，原料鉴别与鉴定分级是近红外（NIR）光谱在制药领域历史最悠久的应用之一：它无需样品前处理，并能在接收现场给出结果 [4]。

药典和 EMA 对定性 NIR 方法的要求

NIR 光谱是一种药典收载的技术。Ph. Eur. 通则 2.2.40 描述了其在鉴别和鉴定分级中的应用，包括将物质的光谱与参考光谱直接比对 [5]；USP <856> 规定了 NIR 仪器和方法的确认、验证和核查要求 [6]。对定性方法的详细要求见于 EMA 关于制药行业使用 NIRS 的指南（EMEA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev2），该指南区分了鉴别 — 仅确认身份 — 与鉴定分级，后者还要区分同一物质的不同等级，如粒径或晶型 [7]。根据该指南，鉴别是将样品光谱与参考光谱库中所存物质多个批次的多个样品的光谱进行比对，并采用有依据的匹配/不匹配接受标准；对于在接收时进行鉴别或鉴定分级的物料，光谱库中必须包含所有相关供应商的样品；该方法至少须就专属性和耐用性进行验证 [7]。专属性是指光谱库物质的独立批次必须通过，而相关的名称和结构类似物、不同等级、无水物与水合物、多晶型以及来自其他供应商的物料必须被拒绝；耐用性涵盖温度、湿度、样品位置、样品瓶，以及适用时不同的包装材料 [7]。获批后，光谱库的维护被视为方法范围内的变更，受 GMP 管理，而不需要进行法规变更申报 [7]。

光谱库如何建立

光谱库方法由 Blanco 和 Romero 提出，他们以相关系数为判别准则，建立了包含 125 种原料的 NIR 光谱库，并通过采用判别能力更强的化学计量学方法建立的级联子库，解决了光谱极为相似的化合物的区分问题 [8]。Candolfi 等将 SIMCA 应用于十种辅料，每类至少 15 个样品，取自不同批次，部分情况下来自不同供应商；在 95 % 和 99 % 置信水平下，无论是原始光谱、SNV 校正光谱还是二阶导数光谱，均无样品被归入错误类别，但真实样品的拒绝率随预处理方法而变化 [9]。在一项配套研究中，同一研究组比较了 32 种预处理（无预处理、偏移校正、去趋势、SNV、MSC、导数）与分类方法（Mahalanobis 距离、SIMCA、波长距离、势函数）的组合，用 1994 年测得的光谱建立模型，并用 1994 年至 1997 年采集的光谱进行检验；就其数据而言，结合去趋势的波长距离法表现最佳 [10]。适用于任何仓库的要点是：光谱库必须先包含其将会遇到的变异 — 批次、供应商、等级以及多年的仪器漂移 — 才能指望它接受真实物料并拒绝其他一切，而这正是 EMA 指南要求验证集予以证明的内容 [7]。

透过容器测量

由于 NIR 辐射能够透过玻璃和许多聚合物，因此无需打开容器即可确认身份。Ulmschneider 和 Pénigault 将光纤漫反射探头贴在包装表面，透过聚乙烯内包装鉴别了原料药中间体，利用主成分分析和聚类分析优化判据，并在独立于定标集的验证集上检验了该方法 [11]。然而，样品的呈现方式并非无关紧要：Yoon、Jee 和 Moffat 表明，样品杯直径、样品厚度、样品杯或样品瓶材质以及装样方式会使 NIR 光谱发生足够大的畸变，致使相关系数法和最大距离法的鉴别结果越过常用阈值并导致误判，而标准钠钙玻璃和中性玻璃样品瓶被证明适用于除要求最苛刻的应用之外的所有场合 [12]。这就是 EMA 指南将样品瓶和包装材料列为须检验并记录的耐用性变量的原因 [7]。透过容器测量可使物料保持密封并省去取样步骤，但并不免除将所用包装作为方法的一部分进行验证的义务 [1][7]。

一种接收工作流程

在实践中，NIR 身份检查位于来料接收与放行之间：逐个测量容器，将光谱与光谱库比对，只有不匹配或不确定的结果才送实验室进行药典鉴别试验。以下三项决定关系到这一工作流程能否经得起检查：

• 逐一界定每种物料的范围。确定只需鉴别身份，还是需要按等级、晶型或供应商进行鉴定分级；EMA 指南要求以来自不同等级、晶型和供应商的挑战样品，将等级层面的区分作为专属性加以验证 [7]。
• 将光谱库纳入变更控制。新的供应商、等级或包装形式需要补充光谱库并重新验证；该指南将光谱库维护视为方法范围内的 GMP 变更 [7]，而 Candolfi 等的长期检验说明了为何必须用之后的光谱检查以某一年光谱建立的模型 [10]。
• 写明后备方案。在使用 NIR 检验每个容器的情况下，取样计划应规定不匹配时的处理方式 — 待检并进行参考鉴别试验 — 从而由 NIR 与参考方法共同满足 GMP 的鉴别要求 [1][2][3]。

USTECH 的做法

USTECH MasterLine17EC 是一款用于固体和液体样品的台式/近线 NIR 分析仪，caliX 化学计量学套件提供光谱库鉴别、PCA、PLS-DA 和 Mahalanobis 距离分类，以及上述研究中使用的 SNV、去趋势和导数预处理 [8][9][10]。哪些物料可以透过包装进行鉴别，等级和供应商如何区分，以及哪些接受阈值能够经受住来料接收时遇到的类似物的考验，需用您自己的样品通过可行性研究来确定。