التحقق من تجانس الخليط في الخلط الدوائي النشط

لماذا يُعدّ تجانس الخلطة سمة منظَّمة

في تصنيع الأشكال الصيدلانية الصلبة تعتمد الجرعة في كل قرص على مدى جودة خلط المادة الفعالة مع السواغات. وفي الصناعة الكيميائية والصيدلانية هذه مسألة تنظيمية: فممارسات التصنيع الجيد الأمريكية تشترط ضوابط أثناء العملية تشمل، حيثما كان ملائماً، “كفاية الخلط لضمان التجانس والتماثل” (21 CFR 211.110(a)(3)) [1]. ثم يُختبر المنتج النهائي وفق الفصل الدستوري الموحد الخاص بتجانس وحدات الجرعة، الذي يُقيَّم فيه تجانس المحتوى على 10 وحدات، وعند الضرورة على 30، عبر قيمة قبول يجب ألا تتجاوز L1 = 15.0 ما لم يُنص على خلاف ذلك [2].

لاحظت إرشادات PAT الصادرة عن FDA عام 2004 أن معظم العمليات الصيدلانية كانت تُدار إلى نقاط نهاية محددة زمنياً مثل “الخلط لمدة 10 دقائق”، وهي لا تراعي الفروق الفيزيائية بين دفعات المواد الخام، ووضعت إطاراً تُقاس فيه سمات الجودة الحرجة أثناء المعالجة، لأن الجودة لا يمكن إدخالها في المنتجات بالاختبار بل يجب بناؤها فيها [3]. وتضع ICH Q8(R2) مثل هذه القياسات ضمن استراتيجية تحكم وتعرّف اختبار الإفراج في الوقت الحقيقي بأنه تقييم الجودة وضمانها من بيانات العملية، وعادةً من توليفة من سمات المواد المقاسة وضوابط العملية [4].

حدود أخذ العينات بالمسبار

الفحص التقليدي هو إيقاف الخلاط وإدخال مسبار أخذ عينات في مواضع محددة مسبقاً ثم تحليل العينات. وقد بيّن Muzzio وآخرون أن عينات المسبار قد تحمل أخطاءً كبيرة تؤدي إلى استنتاجات مضللة، وأن نحو 30 عينة تكفي لتوصيف خلطة جيدة الخلط بينما يلزم مئات العينات لخلطة رديئة الخلط، وأن حالة الخلطة داخل الخلاط لا تمثل بالضرورة المزيج بعد المناولة اللاحقة [5]. وبعد أن سحبت FDA مسودة إرشاداتها بشأن أخذ العينات الطبقي أثناء العملية، نشرت مجموعة عمل من ISPE تعديلات مقترحة عليها: معايير تحدد متى ينبغي تحليل عينات خلطة ثلاثية، وتحليل مكونات التباين لإيجاد السبب الجذري لعدم التجانس، ومعايير قبول مبنية على ASTM E2810 وE2709 [6]. وتطبق ASTM E2810 منهجية E2709 على اختبار تجانس وحدات الجرعة، إذ تحسب من متوسط العينة وانحرافها المعياري حداً أدنى، عند مستوى ثقة مختار، لاحتمال اجتياز ذلك الاختبار [7]. ويبقى القيد الأساسي قائماً: حفنة من العينات تؤخذ بعد توقف الخلاط وتُحلَّل لاحقاً في المختبر.

ما تُظهره مراقبة الخلط داخل الخط بتقنية NIR

ركّب Sekulic وآخرون مسبار ألياف بصرية للانعكاس المنتشر عند محور دوران خلاط على شكل V؛ وتقاربت أطياف خلطة نموذجية تحتوي على 10 % بنزوات الصوديوم مادةً فعالة، مع سليلوز بلوري دقيق ولاكتوز وستيارات المغنيسيوم، إلى نقطة تباين ثابت، وتبيّن أن الخلطة متجانسة قبل اكتمال فترة خلط نموذجية بوقت طويل [8]. وراقب El-Hagrasy وآخرون خلطة حمض الساليسيليك–لاكتوز عبر منافذ بصرية في ستة مواضع على خلاط على شكل V، مع أخذ العينات بالمسبار والتحليل بالأشعة فوق البنفسجية مرجعاً؛ وثبت أن تعدد نقاط أخذ العينات ضروري لتقدير دقيق لنقطة النهاية، وكثيراً ما بلغت الجولات المتكررة لخلطات متطابقة التجانس في أوقات مختلفة، وهذه أقوى حجة لمراقبة كل خلطة بدلاً من الاعتماد على زمن ثابت [9].

تطورت من هذا العمل عائلتان من معالجة البيانات. يعاير النهج الكمي الأطياف إزاء التركيب: فقد أدخل Berntsson وآخرون مسبار ألياف بصرية للانعكاس المنتشر في المسحوق داخل الخلاط واستخدموا معايرة متعددة المتغيرات مبسطة، بُنيت من عينات حُضّرت وحُلّلت خارج الخط، لتحديد محتوى المزيج أثناء المعالجة ومن ثم متابعة المحتوى والتجانس معاً في الوقت الحقيقي [10]. أما النهج النوعي فيتتبع التباين بين الأطياف المتعاقبة ويعلن نقطة النهاية عندما ينخفض إلى حد أدنى محدد مسبقاً: فقد جمع Puchert وآخرون بين تحليل المكونات الرئيسية والمسافات بين الدرجات المتعاقبة والانحرافات المعيارية بالكتل المتحركة لتلك المسافات وإحصائية T² لـ Hotelling، وبنوا فضاء تصميم لتجانس الخلطة من 10 دفعات في خلاط صناديق تحقق منها على نحو مستقل بالتصوير الكيميائي بتقنية NIR [11].

من الأطياف إلى قرار نقطة النهاية

أياً كان النهج، تُصحَّح الأطياف أولاً من الآثار الفيزيائية لطبقة المسحوق المتحركة: يستعرض Rinnan وآخرون تصحيحات التشتت (MSC وSNV والتطبيع) ومشتقات Savitzky-Golay المستخدمة لإزالة آثار خط الأساس والآثار المضاعفة قبل النمذجة الكيموميترية [12]. ويمكن للمعالجة المسبقة المفرطة أن تزيل جزءاً من إشارة التركيب التي تعتمد عليها إحصائية نقطة النهاية. وتقرر ثلاث نقاط ما إذا كان مرقاب الخلطة داخل الخط مفيداً عملياً:

• أين وكم مرة تُرصد الخلطة. يرى المسبار الواحد منطقة واحدة من طبقة المسحوق، وقد وجد El-Hagrasy وآخرون أن تعدد نقاط أخذ العينات ضروري [9]؛ فموضع المسبار وعدد الأطياف لكل دورة قراران تصميميان لا إعدادات افتراضية.
• كيف تُعرَّف نقطة النهاية. يجب ربط ثبات الانحراف المعياري بالكتل المتحركة للأطياف المتعاقبة بحالة تجانس مثبتة، كما فعل Puchert وآخرون بالتصوير الكيميائي المستقل [11]؛ فالثبات وحده ليس دليلاً على التجانس.
• كيف يُتحقَّق من الطريقة. تقدم ASTM E2898 إطاراً قائماً على المخاطر للتحقق من طرائق PAT بجانب الخط وعلى الخط وداخل الخط، تظل فيه معلمات التحقق الخاصة بـ ICH سارية لكنها تُثبت بطرائق تناسب القياس على الخط [13]؛ ويُقام الربط باختبار وحدات الجرعة عبر ASTM E2810 [7] وتوصيات ISPE [6].

لا تحل NIR داخل الخط محل الاختبار الدستوري؛ بل تنقل دليل كفاية الخلط من بضع عينات مسبار إلى سجل متصل لعملية الخلط بكاملها، وهذا ما تعنيه إرشادات PAT بالقياس أثناء المعالجة [3].

كيف تتعامل USTECH مع مراقبة الخلط

صُمم محلل FT-NIR للعمليات USTECH ProLine2550 للتركيب داخل الخط على الخلاطات والمفاعلات وخطوط الأنابيب؛ وتوفر حزمة caliX أدوات المعالجة المسبقة وPCA والمعايرة متعددة المتغيرات المستخدمة في النهجين الكمي والنوعي الموصوفين أعلاه [10][11][12]؛ ويمرر ProChem نتيجة نقطة النهاية إلى طبقة PLC أو SCADA للإنذارات والتحكم في نقاط الضبط. أما ما إذا كانت تركيبة معينة وخلاط وموضع مسبار معينين تعطي إشارة نقطة نهاية يمكن ربطها باختبار وحدات الجرعة، فيُحدَّد في دراسة جدوى بعيناتكم الخاصة.