活性药物混合中的混合均匀性验证

粉末混合的挑战

在固体制剂制造（片剂和胶囊）中，混合活性药物成分（这是生产的关键阶段）化学和制药混合）（API）与赋形剂（例如粘合剂、填充剂和润滑剂）是一个关键的工艺块。达到完全同质性对于保证批次中每片药片的剂量强度一致至关重要。过度混合会导致颗粒分离或溶解速率变化，而混合不足会导致批次不合格。

传统上，工厂使用“样品窃贼”设备来验证混合。这包括暂停旋转的 V 型搅拌机或双锥体搅拌机、打开容器并插入金属探针以提取物理样品以在实验室中进行 HPLC 测试。该过程有主要缺点：

• 隔离风险：插入取样盗贼会扰乱粉末床，从而引入取样误差。
• 周期延迟：等待 HPLC 结果需要 4 至 24 小时，在此期间搅拌机处于闲置状态。
• 安全问题：打开搅拌容器会使操作员接触活性化合物并增加污染风险。

“FDA 的 PAT（过程分析技术）计划鼓励直接在过程循环内部进行非破坏性实时测量，以从源头保证质量。”

无线 FT-NIR 实施

为了消除采样延迟，一家工厂安装了 ProLine2550 FT-NIR 分析仪，配置了无线、电池供电的漫反射探头。探头直接安装在旋转箱式搅拌机的盖子上，通过卫生蓝宝石窗口观察粉末。

每次搅拌机旋转到底部位置时，光谱仪都会收集一次扫描，确保粉末直接落到窗口上。无线发射器将光谱数据实时发送到连接到的接收器ProChem 过程控制人机界面 控制室平台。

实时混合终点确定

混合终点不是通过绘制绝对化学浓度来确定的，而是通过监测连续扫描之间的变化来确定。随着混合的进行，光谱之间的差异逐渐减小。 caliXSuite 使用标准正态变量 (SNV) 和一阶导数滤波器处理光谱以消除散射差异，然后计算活性成分吸收带的相对标准偏差 (RSD)：

混合阶段	已过去的时间	活性成分 RSD (%)	同质性状况
启动	0 - 2 分钟	12.5% — 18.0%	高度异质性
中间的	4 - 8 分钟	3.8% — 6.5%	混合活性剂和赋形剂
目标端点	10 - 12 分钟	<1.80%（稳定期）	均质（最终过程）

工厂运营影响和 FDA 合规性

通过转向实时验证，该工厂实现了直接优势：

• 周期时间缩短：平均混合时间减少了 30%，因为操作员在达到 RSD 目标后立即关闭搅拌机，而不是混合固定、保守的持续时间。
• 消除返工：由于过度混合或分离而导致的不合格批次已减少至零。
• 自动批次记录：这 ProChem 过程控制人机界面 将 RSD 趋势和最终光谱直接编译成电子批次记录，准备在 21 CFR Part 11 下进行监管审查。

结论

在旋转搅拌机中部署无线 FT-NIR 光谱仪可将药品制造从离线测试转变为主动过程控制。通过直接跟踪混合容器内的 RSD 衰减，制造商可以安全地压缩周期时间，保证剂量均匀性，并在不停止生产的情况下满足法规要求。