为何混合均匀度是受监管的属性
在固体制剂生产中，每片药的剂量取决于活性成分与辅料混合得多好。在化工与制药行业，这是一个法规问题：美国药品生产质量管理规范要求设立过程中控制，在适用时包括“足以保证均匀性和均质性的混合”（21 CFR 211.110(a)(3)）[1]。成品随后按协调后的药典剂量单位均匀度章节检验，其中含量均匀度在 10 个单位上评估，必要时扩展至 30 个，以接受值表示，除非另有规定，该值不得超过 L1 = 15.0 [2]。
FDA 2004 年的 PAT 指南指出，大多数制药过程按“混合 10 分钟”之类的时间定义终点运行，这种做法未考虑原料批次之间的物理差异；指南提出了一个在加工过程中测量关键质量属性的框架，因为质量无法通过检验赋予产品，而必须在生产中构建 [3]。ICH Q8(R2) 将此类测量纳入控制策略，并将实时放行检验定义为依据过程数据评估和保证质量，通常是所测物料属性与过程控制的组合 [4]。
取样器取样的局限
常规的检查方法是停止混合机，在预定位置插入取样器并对样品进行含量测定。Muzzio 等表明，取样器样品可能带有相当大的误差而导致误导性结论，表征一个混合良好的物料约需 30 个样品，而混合不良的物料则需要数百个样品，并且混合机内物料的状态并不一定代表后续处理之后的混合物 [5]。在 FDA 撤回其关于过程中分层取样的指南草案后，一个 ISPE 工作组发布了针对该草案的修订建议：规定何时应分析一式三份混合物样品的标准，用方差分量分析查找不均匀的根本原因，并采用基于 ASTM E2810 和 E2709 的接受标准 [6]。ASTM E2810 将 E2709 的方法应用于剂量单位均匀度检验，由样本的均值和标准差计算在选定置信水平下通过该检验概率的下限 [7]。根本的局限依然存在：只有少数几个样品，在混合机停止后采集，并在之后送实验室测定。
混合过程的在线 NIR 监测表明了什么
Sekulic 等在 V 型混合机的旋转轴处安装了一个漫反射光纤探头；以 10 % 苯甲酸钠为活性成分、辅以微晶纤维素、乳糖和硬脂酸镁的模型混合物，其光谱收敛至一个方差恒定的点，并且早在典型混合时间结束之前混合物就已被证明是均匀的 [8]。El-Hagrasy 等通过 V 型混合机上六个位置的光学窗口监测水杨酸–乳糖混合物，以取样器取样和紫外含量测定为参考；结果证明多个取样点对准确估计终点必不可少，而相同混合物的重复运行往往在不同的时间达到均匀，这是监测每一批混合而非依赖固定时间的最有力论据 [9]。
由此发展出两类数据处理方法。定量方法将光谱对成分进行定标：Berntsson 等将漫反射光纤探头插入混合机内的粉末中，使用由离线制备和分析的样品建立的简化多元定标，在加工过程中测定混合物的含量，从而实时跟踪含量和均匀度 [10]。定性方法则跟踪相继光谱之间的变异性，并在其降至预设最小值时判定终点：Puchert 等将主成分分析与相继得分之间的距离、这些距离的移动块标准差以及 Hotelling T² 统计量相结合，并由 10 个料斗混合机批次建立了混合均匀度的设计空间，这些批次经 NIR 化学成像独立验证 [11]。
从光谱到终点决策
无论采用哪种方法，光谱都要先针对运动粉末床的物理效应进行校正：Rinnan 等综述了在化学计量学建模前用于消除基线和乘性效应的散射校正（MSC、SNV、归一化）和 Savitzky-Golay 导数 [12]。过度的预处理可能会去除终点统计量所依赖的部分成分信号。在线混合监测器在实践中是否有用，取决于三点：
- 在何处、以何种频率观察混合物。单个探头只能看到粉末床的一个区域，El-Hagrasy 等发现多个取样点必不可少 [9]；探头位置和每转采集的光谱数是设计决策，而不是默认设置。
- 如何定义终点。相继光谱的移动块标准差出现平台，必须与已证明的均匀状态相关联，正如 Puchert 等用独立的化学成像所做的那样 [11]；平台本身并不是均匀性的证据。
- 如何验证方法。ASTM E2898 给出了验证线旁、在线和线内 PAT 方法的基于风险的框架，其中 ICH 验证参数仍然适用，但以适合在线测量的方式加以证明 [13]；与剂量单位检验的关联则通过 ASTM E2810 [7] 和 ISPE 的建议 [6] 建立。
在线 NIR 并不取代药典检验；它将混合充分的证据从少数几个取样器样品转变为整个混合操作的连续记录，这正是 PAT 指南所说的加工过程中测量 [3]。
USTECH 的混合监测方案
USTECH ProLine2550 过程 FT-NIR 分析仪专为混合机、反应釜和管道的在线安装而设计；caliX 软件套件提供上述定量和定性方法所用的预处理、PCA 和多元定标工具 [10][11][12]；ProChem 则将终点结果传送至 PLC 或 SCADA 层，用于报警和设定值控制。特定的配方、混合机和探头位置能否产生可与剂量单位检验挂钩的终点信号，须通过使用您自己的样品的可行性研究来确定。
参考文献
- [1] 21 CFR § 211.110. Sampling and testing of in-process materials and drug products. Code of Federal Regulations, Title 21, Part 211, Subpart F. ecfr.gov/current/title-21/.../section-211.110
- [2] USP General Chapter <905>. Uniformity of Dosage Units. United States Pharmacopeia, harmonised text (official 1 August 2023). usp.org/.../harmonization/excipients/m99694.pdf
- [3] U.S. Food and Drug Administration (2004). Guidance for Industry: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. CDER, CVM, ORA, September 2004. fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pat-framework-...
- [4] ICH (2009). Pharmaceutical Development Q8(R2). ICH Harmonised Tripartite Guideline, Step 4, August 2009. database.ich.org/sites/default/files/Q8(R2) Guideline.pdf
- [5] Muzzio, F.J., Robinson, P., Wightman, C., Brone, D. (1997). Sampling practices in powder blending. International Journal of Pharmaceutics, 155(2), 153–178. doi:10.1016/S0378-5173(97)04865-5
- [6] Garcia, T., Bergum, J., Prescott, J., Tejwani, R., Parks, T., Clark, J., Brown, W., Muzzio, F., Patel, S., Hoiberg, C. (2015). Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance. Journal of Pharmaceutical Innovation, 10(1), 76–83. doi:10.1007/s12247-014-9207-0
- [7] ASTM E2810-23. Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the Test for Uniformity of Dosage Units. ASTM International, West Conshohocken, PA. store.astm.org/e2810-23.html
- [8] Sekulic, S.S., Ward, H.W., Brannegan, D.R., Stanley, E.D., Evans, C.L., Sciavolino, S.T., Hailey, P.A., Aldridge, P.K. (1996). On-Line Monitoring of Powder Blend Homogeneity by Near-Infrared Spectroscopy. Analytical Chemistry, 68(3), 509–513. doi:10.1021/ac950964m
- [9] El-Hagrasy, A.S., Morris, H.R., D'Amico, F., Lodder, R.A., Drennen, J.K. (2001). Near-infrared spectroscopy and imaging for the monitoring of powder blend homogeneity. Journal of Pharmaceutical Sciences, 90(9), 1298–1307. doi:10.1002/jps.1082
- [10] Berntsson, O., Danielsson, L.-G., Lagerholm, B., Folestad, S. (2002). Quantitative in-line monitoring of powder blending by near infrared reflection spectroscopy. Powder Technology, 123(2–3), 185–193. doi:10.1016/S0032-5910(01)00456-9
- [11] Puchert, T., Holzhauer, C.-V., Menezes, J.C., Lochmann, D., Reich, G. (2011). A new PAT/QbD approach for the determination of blend homogeneity: Combination of on-line NIRS analysis with PC Scores Distance Analysis (PC-SDA). European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 78(1), 173–182. doi:10.1016/j.ejpb.2010.12.015
- [12] Rinnan, Å., van den Berg, F., Engelsen, S.B. (2009). Review of the most common pre-processing techniques for near-infrared spectra. TrAC Trends in Analytical Chemistry, 28(10), 1201–1222. doi:10.1016/j.trac.2009.07.007
- [13] ASTM E2898-20a. Standard Guide for Risk-Based Validation of Analytical Methods for PAT Applications. ASTM International, West Conshohocken, PA. store.astm.org/e2898-20a.html
