Aktif Farmasötik Harmanlamada Karışım Tekdüzelik Doğrulaması

Karışım homojenliği neden düzenlemeye tabi bir niteliktir

Katı dozaj formu üretiminde her tabletteki doz, etkin maddenin yardımcı maddelerle ne kadar iyi karıştırıldığına bağlıdır. Kimya ve ilaç endüstrisinde bu bir düzenleme konusudur: ABD iyi üretim uygulamaları, uygun olduğunda “tekdüzelik ve homojenliği güvence altına almak için karıştırmanın yeterliliğini” de içeren proses içi kontroller gerektirir (21 CFR 211.110(a)(3)) [1]. Bitmiş ürün daha sonra, içerik tekdüzeliğinin 10 birim ve gerekirse 30 birim üzerinde, aksi belirtilmedikçe L1 = 15,0 değerini aşmaması gereken bir kabul değeri aracılığıyla değerlendirildiği, dozaj birimlerinin tekdüzeliğine ilişkin uyumlaştırılmış farmakope bölümüne göre test edilir [2].

FDA'nın 2004 tarihli PAT kılavuzu, çoğu farmasötik prosesin ham madde lotları arasındaki fiziksel farkları hesaba katmayan, “10 dakika karıştırın” gibi zamana göre tanımlanmış bitiş noktalarıyla yürütüldüğünü gözlemlemiş ve kritik kalite niteliklerinin işleme sırasında ölçüldüğü bir çerçeve ortaya koymuştur; çünkü kalite ürüne test yoluyla katılamaz, baştan inşa edilmesi gerekir [3]. ICH Q8(R2) bu tür ölçümleri bir kontrol stratejisi içine yerleştirir ve gerçek zamanlı serbest bırakma testini, kaliteyi proses verilerinden, tipik olarak ölçülen malzeme nitelikleri ile proses kontrollerinin bir bileşiminden değerlendirmek ve güvence altına almak olarak tanımlar [4].

Sonda örneklemesinin sınırları

Geleneksel kontrol, karıştırıcıyı durdurmak, önceden belirlenmiş noktalara bir numune alma sondası sokmak ve numuneleri analiz etmektir. Muzzio ve ark., sonda numunelerinin yanıltıcı sonuçlara yol açan önemli hatalar taşıyabildiğini, iyi karışmış bir karışımı yaklaşık 30 numunenin karakterize ettiğini ama kötü karışmış bir karışım için yüzlerce numune gerektiğini ve karıştırıcıdaki karışımın durumunun sonraki işlemlerden geçmiş karışımı mutlaka temsil etmediğini göstermiştir [5]. FDA, katmanlı proses içi örneklemeye ilişkin taslak kılavuzunu geri çektikten sonra bir ISPE çalışma grubu bu kılavuz için önerilen değişiklikleri yayımlamıştır: üçlü karışım numunelerinin ne zaman analiz edilmesi gerektiğine ilişkin ölçütler, homojensizliğin kök nedenini bulmak için varyans bileşenleri analizi ve ASTM E2810 ile E2709'a dayanan kabul ölçütleri [6]. ASTM E2810, E2709'un yöntemini dozaj birimlerinin tekdüzeliği testine uygular ve bir numunenin ortalaması ile standart sapmasından, seçilen bir güven düzeyinde, o testi geçme olasılığı için bir alt sınır hesaplar [7]. Temel sınırlama yerinde durmaktadır: karıştırıcı durduktan sonra alınan ve daha sonra laboratuvarda analiz edilen bir avuç numune.

Karıştırmanın hat içi NIR ile izlenmesi neler gösteriyor

Sekulic ve ark., bir V karıştırıcının dönme eksenine yaygın yansımalı fiber optik bir prob yerleştirmiştir; etkin madde olarak %10 sodyum benzoat ile mikrokristal selüloz, laktoz ve magnezyum stearat içeren model bir karışımın spektrumları sabit varyans noktasına yakınsamış ve karışımın tipik bir karıştırma süresi tamamlanmadan çok önce homojen olduğu gösterilmiştir [8]. El-Hagrasy ve ark., salisilik asit–laktoz karışımını bir V karıştırıcı üzerindeki altı konumdaki optik pencerelerden, referans olarak sonda örneklemesi ve UV analiziyle izlemiştir; bitiş noktasının doğru kestirimi için birden çok örnekleme noktasının vazgeçilmez olduğu ortaya çıkmış ve aynı karışımların tekrarlanan çalışmaları çoğu zaman homojenliğe farklı sürelerde ulaşmıştır; bu da sabit bir süreye güvenmek yerine her karışımı izlemenin en güçlü gerekçesidir [9].

Bu çalışmalardan iki veri işleme ailesi gelişmiştir. Nicel yaklaşım spektrumları bileşime karşı kalibre eder: Berntsson ve ark., karıştırıcıdaki tozun içine yaygın yansımalı fiber optik bir prob sokmuş ve hat dışı hazırlanıp analiz edilen numunelerden kurulan basitleştirilmiş bir çok değişkenli kalibrasyonla karışımın içeriğini işleme sırasında belirleyerek hem içeriği hem de homojenliği gerçek zamanlı izlemiştir [10]. Nitel yaklaşım, ardışık spektrumlar arasındaki değişkenliği izler ve bu değişkenlik önceden belirlenmiş bir minimuma düştüğünde bitiş noktası ilan eder: Puchert ve ark., temel bileşen analizini ardışık skorlar arasındaki uzaklıklarla, bu uzaklıkların hareketli blok standart sapmalarıyla ve Hotelling T² istatistiğiyle birleştirmiş ve NIR kimyasal görüntülemeyle bağımsız olarak doğrulanan 10 bin karıştırıcı şarjından karışım homojenliği için bir tasarım alanı oluşturmuştur [11].

Spektrumlardan bitiş noktası kararına

Yaklaşım ne olursa olsun, spektrumlar önce hareket hâlindeki toz yatağının fiziksel etkilerine karşı düzeltilir: Rinnan ve ark., kemometrik modellemeden önce taban çizgisi ve çarpımsal etkileri gidermek için kullanılan saçılma düzeltmelerini (MSC, SNV, normalizasyon) ve Savitzky-Golay türevlerini gözden geçirir [12]. Aşırı sert ön işleme, bitiş noktası istatistiğinin dayandığı bileşim sinyalinin bir kısmını silebilir. Hat içi bir karışım izleyicisinin pratikte yararlı olup olmadığına üç nokta karar verir:

• Karışımın nereden ve ne sıklıkla görüldüğü. Tek bir prob toz yatağının tek bir bölgesini görür ve El-Hagrasy ve ark. birden çok örnekleme noktasını vazgeçilmez bulmuştur [9]; prob konumu ve devir başına spektrum sayısı varsayılan değerler değil, tasarım kararlarıdır.
• Bitiş noktasının nasıl tanımlandığı. Ardışık spektrumların hareketli blok standart sapmasındaki bir plato, Puchert ve ark.'nın bağımsız kimyasal görüntülemeyle yaptığı gibi [11], gösterilmiş bir homojenlik durumuna bağlanmalıdır; plato tek başına tekdüzeliğin kanıtı değildir.
• Yöntemin nasıl doğrulandığı. ASTM E2898, hat yanı, çevrim içi ve hat içi PAT yöntemlerinin doğrulanması için ICH doğrulama parametrelerinin hâlâ geçerli olduğu ama çevrim içi ölçüme uygun yollarla gösterildiği risk temelli bir çerçeve sunar [13]; dozaj birimi testiyle bağlantı ASTM E2810 [7] ve ISPE önerileri [6] üzerinden kurulur.

Hat içi NIR farmakope testinin yerini almaz; karıştırmanın yeterli olduğuna dair kanıtı birkaç sonda numunesinden tüm karıştırma işleminin sürekli kaydına taşır ki PAT kılavuzunun işleme sırasında ölçümden kastettiği de budur [3].

USTECH karışım izlemeye nasıl yaklaşıyor

USTECH ProLine2550 proses FT-NIR analiz cihazı karıştırıcılara, reaktörlere ve boru hatlarına hat içi kurulum için tasarlanmıştır; caliX paketi yukarıda anlatılan nicel ve nitel yaklaşımlarda kullanılan ön işleme, PCA ve çok değişkenli kalibrasyon araçlarını sunar [10][11][12]; ProChem ise bitiş noktası sonucunu alarmlar ve ayar noktası kontrolü için PLC ya da SCADA katmanına aktarır. Belirli bir formülasyon, karıştırıcı ve prob konumunun dozaj birimi testine bağlanabilecek bir bitiş noktası sinyali verip vermediği, kendi numunelerinizle yürütülen bir fizibilite çalışmasında ortaya konur.