Vérification de l'uniformité des mélanges dans les mélanges pharmaceutiques actifs

Pourquoi l'uniformité du mélange est un attribut réglementé

Dans la fabrication de formes solides, la dose de chaque comprimé dépend de la qualité du mélange du principe actif avec les excipients. Dans l'industrie chimique et pharmaceutique, c'est une question réglementaire : les bonnes pratiques de fabrication américaines exigent des contrôles en cours de fabrication qui incluent, le cas échéant, l'“adéquation du mélange pour assurer l'uniformité et l'homogénéité” (21 CFR 211 110(a)(3)) [1]. Le produit fini est ensuite testé selon le chapitre harmonisé des pharmacopées sur l'uniformité des unités de dose, dans lequel l'uniformité de teneur est évaluée sur 10 unités, et si nécessaire sur 30, au moyen d'une valeur d'acceptation qui ne doit pas dépasser L1 = 15,0 sauf indication contraire [2].

Le guide PAT de la FDA de 2004 observait que la plupart des procédés pharmaceutiques étaient conduits jusqu'à des points finaux définis par le temps, tels que “mélanger pendant 10 minutes”, qui ne tiennent pas compte des différences physiques entre lots de matières premières, et proposait un cadre dans lequel les attributs qualité critiques sont mesurés pendant la fabrication, parce que la qualité ne peut pas être testée a posteriori dans les produits mais doit y être intégrée [3]. L'ICH Q8(R2) situe de telles mesures dans une stratégie de contrôle et définit la libération en temps réel comme l'évaluation et l'assurance de la qualité à partir des données du procédé, typiquement une combinaison d'attributs de matière mesurés et de contrôles du procédé [4].

Les limites de l'échantillonnage à la sonde

Le contrôle conventionnel consiste à arrêter le mélangeur, à introduire une sonde de prélèvement à des emplacements prédéfinis et à doser les échantillons. Muzzio et al. ont montré que les échantillons prélevés à la sonde peuvent comporter des erreurs considérables conduisant à des conclusions trompeuses, qu'environ 30 échantillons caractérisent un mélange bien homogénéisé mais que des centaines sont nécessaires pour un mélange mal homogénéisé, et que l'état du mélange dans le mélangeur ne représente pas nécessairement le mélange après les manipulations ultérieures [5]. Après le retrait par la FDA de son projet de guide sur l'échantillonnage stratifié en cours de fabrication, un groupe de travail de l'ISPE a publié des propositions de modification de ce projet : des critères indiquant quand des échantillons de mélange en triple doivent être analysés, une analyse des composantes de variance pour trouver la cause racine de la non-uniformité, et des critères d'acceptation fondés sur les ASTM E2810 et E2709 [6]. L'ASTM E2810 applique la méthodologie de l'E2709 à l'essai d'uniformité des unités de dose, en calculant à partir de la moyenne et de l'écart-type d'un échantillon une borne inférieure, à un niveau de confiance choisi, de la probabilité de réussir cet essai [7]. La limitation sous-jacente demeure : une poignée d'échantillons, prélevés après l'arrêt du mélangeur et dosés plus tard au laboratoire.

Ce que montre le suivi NIR in-line du mélange

Sekulic et al. ont monté une sonde à fibre optique en réflexion diffuse sur l'axe de rotation d'un mélangeur en V ; les spectres d'un mélange modèle contenant 10 % de benzoate de sodium comme principe actif, avec de la cellulose microcristalline, du lactose et du stéarate de magnésium, ont convergé vers un point de variance constante, et le mélange s'est révélé homogène bien avant la fin d'une durée de mélange typique [8]. El-Hagrasy et al. ont suivi un mélange acide salicylique–lactose à travers des hublots optiques à six positions d'un mélangeur en V, avec l'échantillonnage à la sonde et le dosage UV comme référence ; plusieurs points d'échantillonnage se sont avérés essentiels pour une estimation exacte du point final, et des répétitions de mélanges identiques ont souvent atteint l'homogénéité à des moments différents, ce qui est l'argument le plus fort pour suivre chaque mélange plutôt que de se fier à une durée fixe [9].

Deux familles de traitement des données se sont développées à partir de ces travaux. L'approche quantitative étalonne les spectres par rapport à la composition : Berntsson et al. ont introduit une sonde à fibre optique en réflexion diffuse dans la poudre du mélangeur et ont utilisé un étalonnage multivarié simplifié, construit à partir d'échantillons préparés et analysés off-line, pour déterminer la teneur du mélange pendant la fabrication et suivre ainsi en temps réel à la fois la teneur et l'homogénéité [10]. L'approche qualitative suit la variabilité entre spectres successifs et déclare un point final lorsqu'elle tombe à un minimum prédéfini : Puchert et al. ont combiné l'analyse en composantes principales avec les distances entre scores successifs, les écarts-types par blocs mobiles de ces distances et la statistique T² de Hotelling, et ont construit un espace de conception pour l'homogénéité du mélange à partir de 10 lots en mélangeur à conteneur vérifiés indépendamment par imagerie chimique NIR [11].

Des spectres à une décision de point final

Quelle que soit l'approche, les spectres sont d'abord corrigés des effets physiques d'un lit de poudre en mouvement : Rinnan et al. passent en revue les corrections de diffusion (MSC, SNV, normalisation) et les dérivées de Savitzky-Golay utilisées pour éliminer les effets de ligne de base et multiplicatifs avant la modélisation chimiométrique [12]. Un prétraitement trop agressif peut supprimer une partie du signal de composition dont dépend la statistique de point final. Trois points décident de l'utilité pratique d'un moniteur de mélange in-line :

• Où et à quelle fréquence le mélange est observé. Une sonde unique ne voit qu'une région du lit de poudre, et El-Hagrasy et al. ont jugé essentiels des points d'échantillonnage multiples [9] ; la position de la sonde et le nombre de spectres par tour sont des décisions de conception, non des valeurs par défaut.
• Comment le point final est défini. Un plateau de l'écart-type par blocs mobiles des spectres successifs doit être relié à un état d'homogénéité démontré, comme l'ont fait Puchert et al. avec une imagerie chimique indépendante [11] ; le plateau seul n'est pas une preuve d'uniformité.
• Comment la méthode est validée. L'ASTM E2898 donne un cadre fondé sur le risque pour valider les méthodes PAT at-line, on-line et in-line, dans lequel les paramètres de validation ICH s'appliquent toujours mais sont démontrés de manières adaptées à la mesure on-line [13] ; le lien avec l'essai sur les unités de dose est établi par l'ASTM E2810 [7] et les recommandations de l'ISPE [6].

Le NIR in-line ne remplace pas l'essai de la pharmacopée ; il déplace la preuve d'un mélange adéquat de quelques échantillons à la sonde vers un enregistrement continu de toute l'opération de mélange, ce que le guide PAT entend par mesure pendant la fabrication [3].

L'approche d'USTECH pour le suivi du mélange

L'analyseur FT-NIR de procédé USTECH ProLine2550 est conçu pour une installation in-line sur mélangeurs, réacteurs et conduites ; la suite caliX fournit les outils de prétraitement, de PCA et d'étalonnage multivarié utilisés dans les approches quantitative et qualitative décrites ci-dessus [10][11][12] ; et ProChem transmet le résultat de point final à la couche PLC ou SCADA pour les alarmes et la régulation des consignes. Si une formulation, un mélangeur et une position de sonde donnés fournissent un signal de point final pouvant être relié à l'essai sur les unités de dose est établi dans une étude de faisabilité avec vos propres échantillons.