Le défi du mélange de poudres
Dans la fabrication de dosages solides (comprimés et gélules), le mélange des principes actifs pharmaceutiques (étape critique dans mélange chimique et pharmaceutique) (API) avec des excipients, tels que des liants, des charges et des lubrifiants, constituent un élément crucial du processus. Il est essentiel d’atteindre une homogénéité complète pour garantir une dose uniforme sur chaque comprimé d’un lot. Un mélange excessif peut entraîner une ségrégation des particules ou des modifications des taux de dissolution, tandis qu'un mélange insuffisant entraîne des lots hors spécifications.
Traditionnellement, les usines vérifient les mélanges à l’aide de dispositifs « voleurs d’échantillons ». Cela implique de mettre en pause le mélangeur en V rotatif ou le mélangeur à double cône, d'ouvrir le récipient et d'insérer une sonde métallique pour extraire des échantillons physiques pour les tests HPLC en laboratoire. Ce procédé présente des inconvénients majeurs :
- Risque de ségrégation :L'insertion du voleur d'échantillonnage peut perturber le lit de poudre, introduisant des erreurs d'échantillonnage.
- Retards de cycle :L'attente des résultats HPLC prend 4 à 24 heures, pendant lesquelles le mélangeur reste inactif.
- Problèmes de sécurité :L'ouverture du récipient du mélangeur expose les opérateurs à des composés chimiques actifs et augmente les risques de contamination.
"L'initiative PAT (Process Analytical Technology) de FDA encourage les mesures non destructives en temps réel directement à l'intérieur de la boucle du processus pour garantir la qualité à la source."
Implémentation sans fil FT-NIR
Pour éliminer les retards d'échantillonnage, une usine a installé un ProLine2550 FT-NIR Analyseur configuré avec une sonde à réflectance diffuse sans fil alimentée par batterie. La sonde a été montée directement dans le couvercle d’un mélangeur à cuve rotative, observant la poudre à travers une fenêtre sanitaire en saphir.
Le spectromètre collectait un balayage à chaque fois que le mélangeur tournait vers la position inférieure, garantissant que la poudre tombait directement sur la fenêtre. Un émetteur sans fil envoyait les données spectrales en temps réel à un récepteur connecté au IHM de contrôle de processus ProChem plateforme en salle de contrôle.
Détermination du point final du mélange en temps réel
Plutôt que de cartographier les concentrations chimiques absolues, le point final du mélange est déterminé en surveillant la variation entre des analyses consécutives. Au fur et à mesure que le mélange progresse, les différences entre les spectres diminuent. Le caliXSuite traite les spectres à l'aide de filtres Standard Normal Variate (SNV) et de première dérivée pour éliminer les différences de diffusion, puis calcule l'écart type relatif (RSD) de la bande d'absorption de l'ingrédient actif :
| Étape de mélange | Temps écoulé | Ingrédient actif RSD (%) | Statut d'homogénéité |
|---|---|---|---|
| Démarrer | 0 à 2 minutes | 12,5% — 18,0% | Très hétérogène |
| Intermédiaire | 4 à 8 minutes | 3,8% — 6,5% | Mélange d'actifs et d'excipients |
| Point de terminaison cible | 10 à 12 minutes | <1,80% (Plateau) | Homogène (processus final) |
Impact sur les opérations de l'usine et conformité FDA
En passant à la vérification en temps réel, l’usine a réalisé des avantages immédiats :
- Réduction du temps de cycle :Le temps de mélange moyen a été réduit de 30 %, car les opérateurs ont arrêté le mélangeur immédiatement après avoir atteint l'objectif RSD plutôt que de mélanger pendant une durée fixe et prudente.
- Élimination des retouches :Les lots non conformes aux spécifications dus à un mélange excessif ou à une ségrégation ont été réduits à zéro.
- Enregistrements de lots automatisés :Le IHM de contrôle de processus ProChem compile la tendance RSD et les spectres finaux directement dans un enregistrement de lot électronique, prêt pour l'examen réglementaire sous 21 CFR Part 11.
Conclusion
Le déploiement de la spectroscopie sans fil FT-NIR dans les mélangeurs rotatifs fait passer la fabrication pharmaceutique des tests hors ligne au contrôle actif des processus. En suivant la dégradation du RSD directement à l'intérieur du récipient de mélange, les fabricants peuvent réduire en toute sécurité les temps de cycle, garantir l'uniformité du dosage et satisfaire aux exigences réglementaires sans arrêter la production.
Références
- USP <905> - Uniformité des unités posologiques, Pharmacopée des États-Unis.
- FDA Guide pour l'industrie :PAT — Un cadre pour le développement, la fabrication et l'assurance qualité de produits pharmaceutiques innovants, 2004.
- « Surveillance en ligne de l'homogénéité du mélange de poudres dans des mélangeurs en V rotatifs à l'aide de capteurs sans fil dans le proche infrarouge »Journal des sciences pharmaceutiques, 2020.
