Die Herausforderung der Pulvermischung
Bei der Herstellung fester Dosierungen (Tabletten und Kapseln) ist das Mischen pharmazeutischer Wirkstoffe (ein kritischer Schritt in chemische und pharmazeutische Mischung) (APIs) mit Hilfsstoffen – wie Bindemitteln, Füllstoffen und Schmiermitteln – ist ein entscheidender Prozessblock. Um eine gleichmäßige Dosierungsstärke bei jeder einzelnen Tablette einer Charge zu gewährleisten, ist eine vollständige Homogenität von entscheidender Bedeutung. Übermäßiges Mischen kann zur Partikelentmischung oder zu Veränderungen der Auflösungsraten führen, wohingegen zu geringes Mischen zu Chargen führt, die nicht den Spezifikationen entsprechen.
Traditionell überprüfen Anlagen die Mischung mithilfe von „Probendieb“-Geräten. Dazu gehört das Anhalten des rotierenden V-Mischers oder Doppelkegelmischers, das Öffnen des Gefäßes und das Einführen einer Metallsonde, um physikalische Proben für HPLC-Tests im Labor zu entnehmen. Dieses Verfahren hat große Nachteile:
- Trennungsrisiko:Das Einsetzen des Probendiebs kann das Pulverbett stören und zu Fehlern bei der Probenentnahme führen.
- Zyklusverzögerungen:Das Warten auf HPLC-Ergebnisse dauert 4 bis 24 Stunden, währenddessen steht der Mixer im Leerlauf.
- Sicherheitsbedenken:Das Öffnen des Mixerbehälters setzt den Bediener aktiven chemischen Verbindungen aus und erhöht das Kontaminationsrisiko.
„Die PAT-Initiative (Process Analytical Technology) des FDA fördert zerstörungsfreie Echtzeitmessungen direkt innerhalb der Prozessschleife, um Qualität an der Quelle zu gewährleisten.“
Drahtlose FT-NIR-Implementierung
Um Verzögerungen bei der Probenahme zu vermeiden, installierte eine Anlage einen ProLine2550 FT-NIR-Analysator, der mit einer drahtlosen, batteriebetriebenen diffusen Reflexionssonde konfiguriert ist. Die Sonde wurde direkt im Deckel eines rotierenden Behältermixers montiert und beobachtete das Pulver durch ein hygienisches Saphirfenster.
Das Spektrometer erfasste jedes Mal einen Scan, wenn der Mixer in die untere Position gedreht wurde, um sicherzustellen, dass das Pulver direkt auf das Fenster fiel. Ein drahtloser Sender sendete die Spektraldaten in Echtzeit an einen Empfänger, der mit dem verbunden ist.ProChem Prozesssteuerungs-HMI Plattform im Kontrollraum.
Blend-Endpunktbestimmung in Echtzeit
Anstatt die absoluten chemischen Konzentrationen abzubilden, wird der Mischungsendpunkt durch die Überwachung der Variation zwischen aufeinanderfolgenden Scans bestimmt. Mit fortschreitender Mischung verringern sich die Unterschiede zwischen den Spektren. Das caliXSuite verarbeitet die Spektren mithilfe von Standardnormalvariablen (SNV) und Filtern der ersten Ableitung, um Streuungsunterschiede zu entfernen, und berechnet dann die relative Standardabweichung (RSD) der Absorptionsbande des Wirkstoffs:
| Mischphase | Verstrichene Zeit | Wirkstoff RSD (%) | Homogenitätsstatus |
|---|---|---|---|
| Start-up | 0 - 2 Min | 12,5 % – 18,0 % | Sehr heterogen |
| Dazwischenliegend | 4 - 8 Min | 3,8 % – 6,5 % | Wirk- und Hilfsstoffe mischen |
| Zielendpunkt | 10 - 12 Min | <1,80 % (Plateau) | Homogen (Endprozess) |
Auswirkungen auf den Anlagenbetrieb und FDA-Konformität
Durch die Umstellung auf Echtzeitverifizierung konnte das Werk unmittelbare Vorteile erzielen:
- Reduzierung der Zykluszeit:Die durchschnittliche Mischzeit wurde um 30 % verkürzt, da die Bediener den Mixer sofort nach Erreichen des RSD-Ziels abschalteten, anstatt für eine festgelegte, konservative Dauer zu mischen.
- Eliminierung von Nacharbeiten:Chargen, die aufgrund von Übermischung oder Entmischung nicht den Spezifikationen entsprachen, wurden auf Null reduziert.
- Automatisierte Chargenprotokolle:Der ProChem Prozesssteuerungs-HMI fasst den RSD-Trend und die endgültigen Spektren direkt in einem elektronischen Chargenprotokoll zusammen, das zur behördlichen Überprüfung unter 21 CFR Part 11 bereitsteht.
Abschluss
Der Einsatz drahtloser FT-NIR-Spektroskopie in rotierenden Mischern verlagert die pharmazeutische Produktion von Offline-Tests auf aktive Prozesskontrolle. Durch die Verfolgung des RSD-Abfalls direkt im Mischbehälter können Hersteller die Zykluszeiten sicher verkürzen, eine einheitliche Dosierung gewährleisten und behördliche Anforderungen erfüllen, ohne die Produktion anzuhalten.
Referenzen
- USP <905> – Einheitlichkeit der Dosierungseinheiten, Pharmakopöe der Vereinigten Staaten.
- FDA Leitfaden für die Industrie:PAT – Ein Rahmen für innovative pharmazeutische Entwicklung, Herstellung und Qualitätssicherung, 2004.
- „Inline-Überwachung der Homogenität von Pulvermischungen in rotierenden V-Mischern mithilfe drahtloser Nahinfrarotsensoren“,Zeitschrift für Pharmazeutische Wissenschaften, 2020.
