Überprüfung der Mischungsgleichmäßigkeit beim Mischen aktiver Pharmazeutika

Warum die Mischungshomogenität ein reguliertes Attribut ist

In der Herstellung fester Darreichungsformen hängt die Dosis in jeder Tablette davon ab, wie gut der Wirkstoff mit den Hilfsstoffen vermischt wurde. In der Chemie- und Pharmaindustrie ist das eine regulatorische Frage: Die US-amerikanische Good Manufacturing Practice verlangt In-Prozess-Kontrollen, die, wo angebracht, die „Angemessenheit des Mischens zur Sicherstellung von Gleichförmigkeit und Homogenität“ einschließen (21 CFR 211.110(a)(3)) [1]. Das Fertigprodukt wird anschließend nach dem harmonisierten Arzneibuchkapitel zur Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen geprüft, in dem die Gleichförmigkeit des Gehalts an 10 Einheiten und erforderlichenfalls an 30 über einen Akzeptanzwert beurteilt wird, der, sofern nicht anders festgelegt, L1 = 15,0 nicht überschreiten darf [2].

Die PAT-Leitlinie der FDA von 2004 stellte fest, dass die meisten pharmazeutischen Prozesse auf zeitdefinierte Endpunkte wie „10 Minuten mischen“ gefahren wurden, die physikalische Unterschiede zwischen Rohstoffchargen nicht berücksichtigen, und legte einen Rahmen vor, in dem kritische Qualitätsattribute während der Verarbeitung gemessen werden, weil Qualität nicht in Produkte hineingeprüft, sondern eingebaut werden muss [3]. ICH Q8(R2) ordnet solche Messungen in eine Kontrollstrategie ein und definiert Real-Time-Release-Testing als Bewertung und Sicherstellung der Qualität aus Prozessdaten, typischerweise einer Kombination aus gemessenen Materialattributen und Prozesskontrollen [4].

Die Grenzen der Probenahme mit dem Probenstecher

Die herkömmliche Prüfung besteht darin, den Mischer anzuhalten, an vordefinierten Stellen einen Probenstecher einzuführen und die Proben zu analysieren. Muzzio et al. zeigten, dass Probenstecherproben erhebliche Fehler tragen können, die zu irreführenden Schlüssen führen, dass etwa 30 Proben eine gut gemischte Mischung charakterisieren, für eine schlecht gemischte aber Hunderte nötig sind, und dass der Zustand der Mischung im Mischer nicht notwendigerweise das Gemisch nach der anschließenden Handhabung repräsentiert [5]. Nachdem die FDA ihren Leitlinienentwurf zur stratifizierten In-Prozess-Probenahme zurückgezogen hatte, veröffentlichte eine ISPE-Arbeitsgruppe vorgeschlagene Modifikationen dazu: Kriterien dafür, wann dreifache Mischungsproben analysiert werden sollten, Varianzkomponentenanalyse zur Ermittlung der Grundursache von Inhomogenität und Akzeptanzkriterien auf Basis von ASTM E2810 und E2709 [6]. ASTM E2810 wendet die Methodik von E2709 auf die Prüfung der Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen an und berechnet aus Mittelwert und Standardabweichung einer Stichprobe eine untere Schranke, bei gewähltem Vertrauensniveau, für die Wahrscheinlichkeit, diese Prüfung zu bestehen [7]. Die grundlegende Einschränkung bleibt: eine Handvoll Proben, entnommen nach dem Stillstand des Mischers und später im Labor analysiert.

Was die Inline-NIR-Überwachung des Mischens zeigt

Sekulic et al. montierten eine faseroptische Sonde für diffuse Reflexion an der Rotationsachse eines V-Mischers; die Spektren einer Modellmischung mit 10 % Natriumbenzoat als Wirkstoff sowie mikrokristalliner Cellulose, Lactose und Magnesiumstearat konvergierten zu einem Punkt konstanter Varianz, und die Mischung erwies sich lange vor Ablauf einer typischen Mischzeit als homogen [8]. El-Hagrasy et al. überwachten eine Salicylsäure–Lactose-Mischung über optische Fenster an sechs Positionen eines V-Mischers, mit Probenstecherproben und UV-Gehaltsbestimmung als Referenz; mehrere Messpunkte erwiesen sich als unerlässlich für eine genaue Schätzung des Endpunkts, und wiederholte Läufe identischer Mischungen erreichten die Homogenität häufig zu unterschiedlichen Zeiten, was das stärkste Argument dafür ist, jede Mischung zu überwachen, statt sich auf eine feste Zeit zu verlassen [9].

Aus dieser Arbeit haben sich zwei Familien der Datenauswertung entwickelt. Der quantitative Ansatz kalibriert die Spektren gegen die Zusammensetzung: Berntsson et al. führten eine faseroptische Sonde für diffuse Reflexion in das Pulver im Mischer ein und bestimmten mit einer vereinfachten multivariaten Kalibrierung, die aus offline hergestellten und analysierten Proben aufgebaut war, den Gehalt des Gemischs während der Verarbeitung und verfolgten so Gehalt und Homogenität in Echtzeit [10]. Der qualitative Ansatz verfolgt die Variabilität zwischen aufeinanderfolgenden Spektren und erklärt einen Endpunkt, wenn sie auf ein voreingestelltes Minimum fällt: Puchert et al. kombinierten die Hauptkomponentenanalyse mit Abständen zwischen aufeinanderfolgenden Scores, gleitenden Block-Standardabweichungen dieser Abstände und Hotellings T²-Statistik und bauten aus 10 Containermischer-Chargen, die unabhängig durch chemische NIR-Bildgebung verifiziert wurden, einen Design Space für die Mischungshomogenität auf [11].

Von den Spektren zur Endpunktentscheidung

Unabhängig vom Ansatz werden die Spektren zunächst um die physikalischen Effekte eines bewegten Pulverbetts korrigiert: Rinnan et al. geben einen Überblick über die Streukorrekturen (MSC, SNV, Normierung) und Savitzky-Golay-Ableitungen, mit denen Basislinien- und multiplikative Effekte vor der chemometrischen Modellierung entfernt werden [12]. Eine zu aggressive Vorverarbeitung kann einen Teil des Zusammensetzungssignals entfernen, von dem die Endpunktstatistik abhängt. Drei Punkte entscheiden, ob ein Inline-Mischungsmonitor in der Praxis nützlich ist:

• Wo und wie oft die Mischung betrachtet wird. Eine einzelne Sonde sieht einen Bereich des Pulverbetts, und El-Hagrasy et al. fanden mehrere Messpunkte unerlässlich [9]; Sondenposition und Spektren pro Umdrehung sind Auslegungsentscheidungen, keine Vorgabewerte.
• Wie der Endpunkt definiert wird. Ein Plateau in der gleitenden Block-Standardabweichung aufeinanderfolgender Spektren muss mit einem nachgewiesenen Homogenitätszustand verknüpft sein, wie es Puchert et al. mit unabhängiger chemischer Bildgebung taten [11]; das Plateau allein ist kein Nachweis der Gleichförmigkeit.
• Wie die Methode validiert wird. ASTM E2898 gibt einen risikobasierten Rahmen für die Validierung von At-line-, Online- und Inline-PAT-Methoden, in dem die ICH-Validierungsparameter weiterhin gelten, aber auf eine der Online-Messung angemessene Weise nachgewiesen werden [13]; die Verbindung zur Prüfung einzeldosierter Arzneiformen wird über ASTM E2810 [7] und die ISPE-Empfehlungen [6] hergestellt.

Inline-NIR ersetzt die Arzneibuchprüfung nicht; es verlagert den Nachweis ausreichenden Mischens von wenigen Probenstecherproben auf eine kontinuierliche Aufzeichnung des gesamten Mischvorgangs, und genau das meint die PAT-Leitlinie mit Messung während der Verarbeitung [3].

Wie USTECH an die Mischungsüberwachung herangeht

Der Prozess-FT-NIR-Analysator USTECH ProLine2550 ist für die Inline-Installation an Mischern, Reaktoren und Rohrleitungen ausgelegt; die caliX-Suite stellt die Werkzeuge für Vorverarbeitung, PCA und multivariate Kalibrierung bereit, die in den oben beschriebenen quantitativen und qualitativen Ansätzen verwendet werden [10][11][12]; und ProChem übergibt das Endpunktergebnis zur Alarmierung und Sollwertregelung an die PLC- oder SCADA-Ebene. Ob eine bestimmte Formulierung, ein Mischer und eine Sondenposition ein Endpunktsignal liefern, das an die Prüfung einzeldosierter Arzneiformen gebunden werden kann, wird in einer Machbarkeitsstudie mit Ihren eigenen Proben ermittelt.