Verificación de la uniformidad de la mezcla en mezclas farmacéuticas activas

Por qué la uniformidad de mezcla es un atributo regulado

En la fabricación de formas sólidas la dosis de cada comprimido depende de lo bien que se haya mezclado el principio activo con los excipientes. En la industria química y farmacéutica esto es una cuestión regulatoria: las buenas prácticas de fabricación de Estados Unidos exigen controles en proceso que incluyan, cuando proceda, la «adecuación del mezclado para asegurar la uniformidad y la homogeneidad» (21 CFR 211.110(a)(3)) [1]. El producto terminado se ensaya después conforme al capítulo farmacopeico armonizado sobre uniformidad de unidades de dosificación, en el que la uniformidad de contenido se evalúa sobre 10 unidades, y si es necesario sobre 30, mediante un valor de aceptación que no debe superar L1 = 15,0 salvo que se especifique otra cosa [2].

La guía PAT de la FDA de 2004 observó que la mayoría de los procesos farmacéuticos se conducían hasta puntos finales definidos por tiempo, como «mezclar durante 10 minutos», que no tienen en cuenta las diferencias físicas entre lotes de materia prima, y estableció un marco en el que los atributos críticos de calidad se miden durante el procesado, porque la calidad no puede ensayarse en el producto sino que debe incorporarse a él [3]. ICH Q8(R2) sitúa tales mediciones dentro de una estrategia de control y define la liberación en tiempo real como la evaluación y el aseguramiento de la calidad a partir de datos de proceso, típicamente una combinación de atributos de material medidos y controles de proceso [4].

Los límites del muestreo con sonda

La comprobación convencional consiste en detener el mezclador, introducir una sonda de muestreo (thief) en posiciones predefinidas y analizar las muestras. Muzzio et al. mostraron que las muestras de sonda pueden arrastrar errores considerables que conducen a conclusiones engañosas, que unas 30 muestras caracterizan una mezcla bien mezclada pero se necesitan cientos para una mal mezclada, y que el estado de la mezcla en el mezclador no representa necesariamente la mezcla tras la manipulación posterior [5]. Después de que la FDA retirase su proyecto de guía sobre muestreo estratificado en proceso, un grupo de trabajo de ISPE publicó modificaciones propuestas a dicho proyecto: criterios sobre cuándo deben analizarse muestras de mezcla por triplicado, análisis de componentes de varianza para hallar la causa raíz de la falta de uniformidad y criterios de aceptación basados en ASTM E2810 y E2709 [6]. ASTM E2810 aplica la metodología de E2709 al ensayo de uniformidad de unidades de dosificación, calculando a partir de la media y la desviación estándar de una muestra un límite inferior, a un nivel de confianza elegido, de la probabilidad de superar ese ensayo [7]. La limitación de fondo permanece: un puñado de muestras, tomadas después de detener el mezclador y analizadas más tarde en el laboratorio.

Qué muestra la monitorización NIR en línea del mezclado

Sekulic et al. instalaron una sonda de fibra óptica de reflectancia difusa en el eje de rotación de un mezclador en V; los espectros de una mezcla modelo con un 10 % de benzoato de sodio como activo, con celulosa microcristalina, lactosa y estearato de magnesio, convergieron a un punto de varianza constante, y se demostró que la mezcla era homogénea mucho antes de completarse un periodo de mezclado típico [8]. El-Hagrasy et al. monitorizaron una mezcla de ácido salicílico–lactosa a través de ventanas ópticas en seis posiciones de un mezclador en V, con muestreo con sonda y valoración UV como referencia; múltiples puntos de muestreo resultaron esenciales para una estimación exacta del punto final, y ejecuciones repetidas de mezclas idénticas alcanzaron a menudo la homogeneidad en momentos distintos, lo que constituye el argumento más sólido para monitorizar cada mezcla en lugar de confiar en un tiempo fijo [9].

De este trabajo se han desarrollado dos familias de tratamiento de datos. El enfoque cuantitativo calibra los espectros frente a la composición: Berntsson et al. introdujeron una sonda de fibra óptica de reflexión difusa en el polvo dentro del mezclador y utilizaron una calibración multivariante simplificada, construida a partir de muestras preparadas y analizadas fuera de línea, para determinar el contenido de la mezcla durante el procesado y seguir así tanto el contenido como la homogeneidad en tiempo real [10]. El enfoque cualitativo sigue la variabilidad entre espectros sucesivos y declara un punto final cuando cae a un mínimo preestablecido: Puchert et al. combinaron el análisis de componentes principales con distancias entre scores sucesivos, desviaciones estándar de bloque móvil de esas distancias y el estadístico T² de Hotelling, y construyeron un espacio de diseño para la homogeneidad de mezcla a partir de 10 lotes de mezclador de contenedor verificados independientemente mediante imagen química NIR [11].

De los espectros a una decisión de punto final

Sea cual sea el enfoque, los espectros se corrigen primero por los efectos físicos de un lecho de polvo en movimiento: Rinnan et al. revisan las correcciones de dispersión (MSC, SNV, normalización) y las derivadas de Savitzky-Golay utilizadas para eliminar los efectos de línea base y multiplicativos antes del modelado quimiométrico [12]. Un preprocesado demasiado agresivo puede eliminar parte de la señal de composición de la que depende el estadístico de punto final. Tres puntos deciden si un monitor de mezcla en línea es útil en la práctica:

• Dónde y con qué frecuencia se observa la mezcla. Una sola sonda ve una región del lecho de polvo, y El-Hagrasy et al. encontraron esenciales los múltiples puntos de muestreo [9]; la posición de la sonda y los espectros por revolución son decisiones de diseño, no valores por defecto.
• Cómo se define el punto final. Una meseta en la desviación estándar de bloque móvil de espectros sucesivos debe vincularse a un estado de homogeneidad demostrado, como hicieron Puchert et al. con imagen química independiente [11]; la meseta por sí sola no es evidencia de uniformidad.
• Cómo se valida el método. ASTM E2898 ofrece un marco basado en el riesgo para validar métodos PAT at-line, on-line e in-line, en el que los parámetros de validación de ICH siguen siendo aplicables pero se demuestran de forma adecuada a la medición en línea [13]; el vínculo con el ensayo de unidades de dosificación se establece a través de ASTM E2810 [7] y las recomendaciones de ISPE [6].

El NIR en línea no sustituye al ensayo farmacopeico; traslada la evidencia de un mezclado adecuado de unas pocas muestras de sonda a un registro continuo de toda la operación de mezclado, que es lo que la guía PAT entiende por medición durante el procesado [3].

Cómo aborda USTECH la monitorización del mezclado

El analizador FT-NIR de proceso USTECH ProLine2550 está diseñado para instalación en línea en mezcladores, reactores y tuberías; la suite caliX proporciona las herramientas de preprocesado, PCA y calibración multivariante utilizadas en los enfoques cuantitativo y cualitativo descritos arriba [10][11][12]; y ProChem transfiere el resultado de punto final a la capa PLC o SCADA para alarmas y control de consignas. Si una formulación, un mezclador y una posición de sonda determinados producen una señal de punto final que pueda vincularse al ensayo de unidades de dosificación se establece en un estudio de viabilidad con sus propias muestras.