التحليل المضمّن مقابل التحليل خارج الخط: ما هو النهج المناسب لخط الإنتاج الخاص بك؟

لماذا يهم موقع القياس

إن موقع إجراء القياس بالنسبة إلى العملية يحدد ما يمكن أن تُستخدم فيه النتيجة: فالقيمة المخبرية التي تصل بعد أن تكون الدفعة قد مضت تُوثّق الجودة، أما القيمة المتاحة بينما لا تزال المادة في الخط فيمكنها التحكم فيها. وقد عبّر Kowalski عن ذلك بوضوح: إن أخطاء أخذ العينات والتأخيرات الزمنية لنقل العينة وتحليلها جعلت من شبه المستحيل التحكم في العمليات الكيميائية المعقدة بالدرجة المطلوبة من النجاح [1]. وتعرّف إرشادات FDA بشأن تقنية التحليل العملياتي (PAT) هذه التقنيةَ بأنها نظام لتصميم التصنيع وتحليله والتحكم فيه من خلال قياسات آنية، تُجرى أثناء المعالجة، لسمات الجودة والأداء الحرجة، وتعيد التأكيد على أن الجودة لا يمكن إدخالها في المنتجات بالاختبار بل ينبغي بناؤها فيها بالتصميم [2]؛ وتنقل ICH Q8(R2) التعريف نفسه إلى مسرد مصطلحاتها [3]. وبالنسبة إلى مصنع للأغذية أو الأعلاف أو المواد الكيميائية فإن السؤال هو: أي تركيبة من مواقع القياس تدعم القرارات التي يجب على العملية اتخاذها؟

خارج الخط، بجانب الخط، على الخط، في الخط: التعريفات

المصطلحات أقدم من مبادرة PAT، لكن إرشادات FDA تقدم التعريفات الأكثر استشهادًا بها اليوم. فتحت عنوان “محللات العمليات” تنص على أن القياسات يمكن أن تكون [2]:

“بجانب الخط (at-line): قياس تُزال فيه العينة وتُعزل وتُحلَّل على مقربة من تيار العملية. على الخط (on-line): قياس تُحوَّل فيه العينة عن عملية التصنيع، ويجوز إعادتها إلى تيار العملية. في الخط (in-line): قياس لا تُزال فيه العينة من تيار العملية، ويمكن أن يكون جائرًا أو غير جائر.” [2]

التحليل خارج الخط (off-line) هو الحالة التي لا تحتاج الإرشادات إلى تعريفها: تُزال العينة وتُنقل إلى المختبر، وهو الترتيب التقليدي الذي يصفه Kowalski [1]. وثمة نقطتان يسهل إغفالهما. يختلف القياس على الخط عن القياس في الخط في ما إذا كانت المادة تغادر التيار الرئيسي، عبر حلقة تحويلية (bypass) مثلًا؛ والموردون كثيرًا ما يقولون “inline” للحالتين. كما أن القياس في الخط قد يكون جائرًا، بمجس داخل المادة، أو غير جائر، عبر نافذة [2]؛ وتبعًا لذلك تتعامل إرشادات EMA بشأن مطيافية الأشعة تحت الحمراء القريبة مع واجهة أخذ العينات أو المجس بوصفها مكوّنًا أساسيًا من طريقة NIR يجب وصفه وضبطه [4].

ما الذي يتنازل عنه كل موقع

يوفر التحليل خارج الخط ظروفًا مضبوطة وطرائق مرجعية، ويظل الأساس للمعايرة ولقرارات الإفراج في ظل استراتيجية تحكم تقليدية [3][4]. أما تكاليفه فهي التأخير، وبصورة أقل وضوحًا، العينة نفسها. إذ ترى نظرية أخذ العينات أن الاختزال الكتلي الصحيح وغير المنحاز وحده يعطي عينة تمثيلية، وأن خطأ أخذ العينات الكلي هو المساهمة المهيمنة إلى حد بعيد في جميع الأعمال التحليلية، وكثيرًا ما يفوق الخطأ التحليلي الكلي بأكثر من 100 مرة [5]. والعينة العشوائية المغروفة من ناقل تحمل ذلك الخطأ إلى النتيجة مهما بلغت دقة تحليلها، ولا يمكن إصلاح أخذ العينات غير التمثيلي لاحقًا بالإحصاء أو بالكيمومترية [6].

يلغي التحليل بجانب الخط النقلَ وطابور المختبر، لا أخذ العينات: فالجهاز يقف بجانب الخط ويحضر إليه المشغّل العينة. وهنا يجد NIR المكتبي مكانه للمواد الخام الصلبة؛ إذ تقدم ISO 12099 إرشادات تطبيق مطيافية NIR على الأعلاف والحبوب ومنتجات طحنها، بدءًا من المعايرة مقابل الطرائق المرجعية وانتهاءً بالتحقق والمراقبة في الاستخدام الروتيني [7]. وأينما وُضع الجهاز، فإن أداء إجراء NIR الكمي يعتمد على أداء الطريقة المرجعية؛ والبيانات المرجعية الرديئة تحد مما يستطيع النموذج تحقيقه [4].

أما القياس في الخط وعلى الخط فيلغي النقل والعينة اليدوية معًا. ويعدد Huang وآخرون المزايا الناتجة في التصنيع الغذائي: يعمل الجهاز في الخط في ظروف واقعية، وتُكشف الأعطال مبكرًا، وتُراقَب العملية باستمرار؛ ويلائم NIR هذا الدور لأنه لا يحتاج إلى تحضير العينة ويقيس عدة مكونات في آن واحد [8]. ويصف Porep وآخرون العتاد، من المجسات الليفية البصرية ومجسات التلامس المباشر إلى المجسات المدمجة في الأنابيب التي تقيس عبر نوافذ والقياسات على السيور الناقلة، ويلاحظون أن تطبيقًا على الخط ادُّعي في دراسات عديدة لكنه لم يُنفَّذ فعلًا [9]. والمقابل هو أن واجهة أخذ العينات باتت هي التي تحدد العينة. ويرى Esbensen وSivalingam أن الواجهة يجب أن تحدد حجم عينة مناسبًا وأن تلائم التقنية التحليلية في آن واحد، وأن معظم واجهات أخذ العينات في العمليات حاليًا لا تتوافق مع نظرية أخذ العينات، مما يعرّض التمثيلية للخطر في المواد غير المتجانسة [10]. وتحوّل إرشادات EMA ذلك إلى توقعات لـ NIR على الخط: تحسين موقع جهاز أخذ العينات، وتقدير حجم العينة الفعلي، وإبقاء النافذة مغطاة بالعينة، وضبط الترسبات [4].

اختيار الترتيب لخط معيّن

تؤطّر FDA الاختيار بوصفه مهمة تصميم: تحديد السمات الحرجة، وتصميم نظام قياس يسمح بمراقبتها في الزمن الحقيقي أو قريبًا منه، سواء على الخط أو في الخط أو بجانبه، وتصميم الضوابط التي تعمل بناءً على القياسات [2]؛ وتسمي ICH Q8(R2) مجموعة الضوابط المخططة الناتجة استراتيجيةَ التحكم [3]. وتحسم ثلاثة أسئلة معظم الحالات:

• أي قرار تغذيه النتيجة، وبأي سرعة؟ تتطلب نقطة نهاية التجفيف أو نقطة ضبط الرطوبة بيانات في الخط أو على الخط يستطيع نظام التحكم أن يعمل بناءً عليها؛ وتلاحظ FDA أن هذه القياسات لا يلزم أن تكون قيمًا مطلقة، إذ إن الفروق النسبية داخل الدفعات وفي ما بينها تكفي لدعم التحكم الأمامي والتحكم بالتغذية الراجعة [2]. أما قبول الدفعات والنزاعات فتبقى قرارات تعود إلى الطريقة المرجعية.
• هل يمكن لعينة تمثيلية أن تصل إلى المحلل؟ حدِّد مدى عدم تجانس المادة وأين يمكن أخذ زيادة صحيحة قبل اختيار مجس أو حلقة تحويلية؛ فالحلقة التحويلية أو الترتيب بجانب الخط المصمَّمان جيدًا قد يكونان أكثر تمثيلًا من نافذة في الخط سيئة الموقع [5][10].
• كيف سيُتحقق من الطريقة وتُصان؟ إن نقل طريقة مخبرية إلى الخط أو داخله أو بجانبه ليس في حد ذاته PAT، وتظل إرشادات التحقق من الطرائق سارية [2]؛ وتتوقع EMA تحديد الطريقة المرجعية وواجهة أخذ العينات وموضع المجس وخطط أخذ العينات، وإعادة تقييم الإجراء بانتظام [4].

ينتهي الأمر بمعظم المصانع إلى تركيبة من المواقع. وتُدرج FDA بين المكاسب المتوقعة من PAT تقصيرَ أزمنة الدورات من خلال القياسات على الخط و/أو في الخط و/أو بجانبه، والإفراجَ في الزمن الحقيقي، ويُبرَّر الأخير بإثبات أن ضمان الجودة في الزمن الحقيقي يعادل على الأقل الاختبار المخبري للعينات المجموعة [2]؛ وتضيف ICH Q8(R2) أن اختبار الإفراج في الزمن الحقيقي يمكن أن يحل محل اختبار المنتج النهائي، لكن لا يحل محل خطوات مراجعة GMP اللازمة للإفراج عن الدفعة [3]. فالمختبر لا يختفي؛ بل ينتقل دوره إلى التحليل المرجعي وصيانة المعايرة والتقصّي.

نهج USTECH

توفر USTECH أجهزة لكلا الموقعين. فللقياس في الخط، صُمّم محلل FT-NIR للعمليات ProLine2550 للخلاطات والمفاعلات والأنابيب الناقلة للسوائل والملاط وتدفقات المواد الصلبة البسيطة، أما ProLine17EC وProLine17ECS فهما محللا NIR متينان في الخط بتصنيف IP65 بجسم من الفولاذ المقاوم للصدأ ونافذة من الياقوت الأزرق. وللقياس بجانب الخط للحبوب ومكونات الأعلاف والأعلاف الخضراء، يُستخدم جهاز NIR المكتبي MasterLine17EC بجانب الخط أو في مختبر المصنع. وتُبنى المعايرات وتُصان في caliX، ويربط ProChem المحللات بنظام PLC أو SCADA بحيث تستطيع نتائج القياس في الخط أن تقود نقاط الضبط والإنذارات. أما الترتيب الذي يناسب خطًا بعينه فيُحدَّد في دراسة جدوى بعيناتكم.