Inline- vs. At-Line- vs. Offline-Analyse: Welcher Ansatz ist der richtige für Ihre Produktionslinie?

Warum der Messort wichtig ist

Wo eine Messung relativ zum Prozess stattfindet, entscheidet darüber, wofür das Ergebnis verwendet werden kann: Ein Laborwert, der eintrifft, nachdem die Charge weitergelaufen ist, dokumentiert die Qualität; ein Wert, der vorliegt, solange sich das Material noch in der Linie befindet, kann sie steuern. Kowalski formulierte es deutlich: Probenahmefehler und die Verzögerungen durch Probentransport und Analyse machten es nahezu unmöglich, komplexe chemische Prozesse mit dem erforderlichen Erfolg zu regeln [1]. Der FDA-Leitfaden zur Prozessanalytischen Technologie (PAT) definiert PAT als System zur Auslegung, Analyse und Steuerung der Herstellung durch zeitnahe, während der Verarbeitung durchgeführte Messungen kritischer Qualitäts- und Leistungsattribute und bekräftigt, dass Qualität nicht in Produkte hineingeprüft werden kann, sondern durch Design eingebaut sein sollte [2]; ICH Q8(R2) übernimmt dieselbe Definition in sein Glossar [3]. Für ein Lebensmittel-, Futtermittel- oder Chemiewerk lautet die Frage, welche Kombination von Messorten die Entscheidungen unterstützt, die der Prozess treffen muss.

Off-line, at-line, on-line, in-line: die Definitionen

Das Vokabular ist älter als die PAT-Initiative, doch der FDA-Leitfaden liefert die heute am häufigsten zitierten Definitionen. Unter der Überschrift “Process Analyzers” heißt es, Messungen können sein [2]:

“at-line: Messung, bei der die Probe entnommen, abgetrennt und in unmittelbarer Nähe des Prozessstroms analysiert wird. on-line: Messung, bei der die Probe aus dem Herstellungsprozess abgezweigt wird und in den Prozessstrom zurückgeführt werden kann. in-line: Messung, bei der die Probe nicht aus dem Prozessstrom entnommen wird; sie kann invasiv oder nichtinvasiv sein.” [2]

Die Off-line-Analyse ist der Fall, den der Leitfaden nicht definieren muss: Die Probe wird entnommen und in ein Labor gebracht, die traditionelle Anordnung, die Kowalski beschreibt [1]. Zwei Punkte werden leicht übersehen. On-line unterscheidet sich von in-line darin, ob das Material den Hauptstrom verlässt, etwa über eine Bypass-Schleife; Anbieter sagen für beides häufig “inline”. Und die In-line-Messung kann invasiv sein, mit einer Sonde im Material, oder nichtinvasiv, durch ein Fenster [2]; die EMA-Leitlinie zur Nahinfrarotspektroskopie behandelt die Probenschnittstelle bzw. die Sonde daher als wesentlichen Bestandteil eines NIR-Verfahrens, der beschrieben und kontrolliert werden muss [4].

Was jeder Messort in Kauf nimmt

Die Off-line-Analyse bietet kontrollierte Bedingungen und Referenzmethoden und bleibt die Grundlage für Kalibrierung und Freigabeentscheidungen im Rahmen einer konventionellen Kontrollstrategie [3][4]. Ihr Preis sind die Verzögerung und, weniger sichtbar, die Probe selbst. Nach der Theorie der Probenahme liefert nur eine korrekte, unverzerrte Massenreduktion eine repräsentative Probe, und der Gesamtprobenahmefehler ist bei Weitem der dominierende Beitrag zu jeder analytischen Arbeit, oft mehr als 100-mal größer als der gesamte Analysenfehler [5]. Eine von einem Förderband geschöpfte Stichprobe trägt diesen Fehler in das Ergebnis, wie präzise sie auch analysiert wird, und eine nicht repräsentative Probenahme lässt sich nachträglich weder durch Statistik noch durch Chemometrie reparieren [6].

Die At-line-Analyse beseitigt den Transport und die Warteschlange im Labor, nicht aber die Probenahme: Das Gerät steht neben der Linie, und ein Bediener bringt die Probe dorthin. Für feste Rohstoffe ist dies der Platz für NIR-Tischgeräte; ISO 12099 enthält Leitlinien für die Anwendung der NIR-Spektrometrie auf Futtermittel, Getreide und Getreidemahlerzeugnisse, von der Kalibrierung gegen Referenzmethoden bis zur Validierung und Überwachung im Routinebetrieb [7]. Wo auch immer das Gerät steht, hängt die Leistung eines quantitativen NIR-Verfahrens von der Leistung der Referenzmethode ab; schlechte Referenzdaten begrenzen, was das Modell erreichen kann [4].

In-line- und On-line-Messung beseitigen sowohl den Transport als auch die manuelle Probe. Huang et al. zählen die daraus folgenden Vorteile in der Lebensmittelverarbeitung auf: Das Gerät arbeitet in der Linie unter realen Bedingungen, Störungen werden früh erkannt und der Prozess wird dauerhaft überwacht; NIR eignet sich für diese Rolle, weil es keine Probenvorbereitung braucht und mehrere Bestandteile gleichzeitig misst [8]. Porep et al. beschreiben die Hardware, von faseroptischen Sonden und Sonden mit Direktkontakt über rohrintegrierte Sonden, die durch Fenster messen, bis zu Messungen auf Förderbändern, und stellen fest, dass in zahlreichen Studien eine On-line-Anwendung behauptet, aber nicht tatsächlich durchgeführt wurde [9]. Der Preis ist, dass nun die Probenschnittstelle die Probe definiert. Esbensen und Sivalingam argumentieren, dass die Schnittstelle sowohl ein geeignetes Probenvolumen definieren als auch zur Analysentechnik passen muss und dass die meisten heutigen Probenschnittstellen in Prozessen nicht der Theorie der Probenahme entsprechen, was die Repräsentativität bei heterogenen Materialien gefährdet [10]. Die EMA-Leitlinie leitet daraus Erwartungen an die On-line-NIR ab: die Position der Probenahmevorrichtung optimieren, die effektive Probengröße abschätzen, das Fenster mit Probe bedeckt halten und Ablagerungen kontrollieren [4].

Die Anordnung für eine bestimmte Linie wählen

Die FDA fasst die Wahl als Auslegungsaufgabe: die kritischen Attribute identifizieren, ein Messsystem auslegen, das ihre Überwachung in Echtzeit oder nahezu in Echtzeit ermöglicht, ob on-, in- oder at-line, und die Regelungen auslegen, die auf die Messungen reagieren [2]; ICH Q8(R2) nennt die daraus resultierende geplante Gesamtheit der Kontrollen die Kontrollstrategie [3]. Drei Fragen klären die meisten Fälle:

• In welche Entscheidung fließt das Ergebnis ein, und wie schnell? Ein Trocknungsendpunkt oder ein Feuchtesollwert erfordert In-line- oder On-line-Daten, auf die ein Regelsystem reagieren kann; die FDA merkt an, dass solche Messungen keine Absolutwerte sein müssen, da relative Unterschiede innerhalb von und zwischen Chargen bereits eine Vorwärts- und Rückwärtsregelung ermöglichen [2]. Chargenannahme und Streitfälle bleiben Entscheidungen der Referenzmethode.
• Kann eine repräsentative Probe den Analysator erreichen? Klären Sie, wie heterogen das Material ist und wo ein korrektes Inkrement entnommen werden kann, bevor Sie eine Sonde oder einen Bypass wählen; ein gut ausgelegter Bypass oder eine At-line-Anordnung kann repräsentativer sein als ein schlecht platziertes In-line-Fenster [5][10].
• Wie wird das Verfahren validiert und gepflegt? Eine Labormethode on-, in- oder at-line zu verlegen ist an sich noch keine PAT, und die Leitlinien zur Methodenvalidierung gelten weiterhin [2]; die EMA erwartet, dass Referenzmethode, Probenschnittstelle, Sondenposition und Probenahmepläne festgelegt sind und das Verfahren regelmäßig neu bewertet wird [4].

Die meisten Werke landen bei einer Kombination. Die FDA nennt kürzere Zykluszeiten durch On-, In- und/oder At-line-Messungen sowie die Echtzeitfreigabe unter den von PAT erwarteten Vorteilen, Letztere begründet durch den Nachweis, dass die Echtzeit-Qualitätssicherung der Laborprüfung gesammelter Proben mindestens gleichwertig ist [2]; ICH Q8(R2) ergänzt, dass eine Echtzeitfreigabeprüfung die Endproduktprüfung ersetzen kann, nicht aber die GMP-Prüfschritte, die zur Freigabe der Charge nötig sind [3]. Das Labor verschwindet nicht; seine Rolle verlagert sich auf Referenzanalytik, Kalibrierpflege und Untersuchungen.

Wie USTECH dabei vorgeht

USTECH liefert Geräte für beide Messorte. Für die In-line-Messung ist der Prozess-FT-NIR-Analysator ProLine2550 für Mischer, Reaktoren und Rohrleitungen mit Flüssigkeiten, Suspensionen und einfachen Feststoffströmen ausgelegt, und ProLine17EC und ProLine17ECS sind robuste Inline-NIR-Analysatoren nach IP65 mit Edelstahlgehäuse und Saphirfenster. Für die At-line-Messung von Getreide, Futtermittelkomponenten und Grundfutter wird das NIR-Tischgerät MasterLine17EC neben der Linie oder im Werkslabor eingesetzt. Kalibrierungen werden in caliX erstellt und gepflegt, und ProChem verbindet die Analysatoren mit dem PLC- oder SCADA-System, sodass In-line-Ergebnisse Sollwerte und Alarme steuern können. Welche Anordnung zu einer bestimmten Linie passt, wird in einer Machbarkeitsstudie mit Ihren eigenen Proben ermittelt.