在线、在线、离线分析：哪种方法适合您的生产线？

为什么测量位置很重要

测量相对于过程的位置决定了结果的用途：批次已经流转之后才得到的实验室数值只能记录质量，而物料仍在生产线上时即可获得的数值则能够控制质量。Kowalski 对此说得很直接：取样误差以及样品运输和分析的时间延迟，使得以所需的成功程度控制复杂化学过程几乎不可能 [1]。FDA 关于过程分析技术（PAT）的指南将 PAT 定义为一种通过在加工过程中对关键质量和性能属性进行及时测量来设计、分析和控制生产的系统，并重申质量不能靠检验进入产品，而应通过设计内建于产品之中 [2]；ICH Q8(R2) 在其术语表中沿用了同一定义 [3]。对于食品、饲料或化工厂而言，问题在于哪种测量位置的组合能够支持过程必须作出的各项决策。

离线、近线、在线、线内：定义

这些术语早于 PAT 倡议，但 FDA 指南给出了当今最常被引用的定义。在“过程分析仪”标题下，它指出测量可以是 [2]：

“近线（at-line）：将样品取出、与过程物流隔离，并在靠近过程物流处进行分析的测量。在线（on-line）：将样品从生产过程中分流出来、并可返回过程物流的测量。线内（in-line）：样品不从过程物流中取出的测量，可以是侵入式的，也可以是非侵入式的。” [2]

离线（off-line）分析是指南无需定义的情形：样品被取出并送往实验室，即 Kowalski 所描述的传统方式 [1]。有两点容易被忽视。在线与线内的区别在于物料是否离开主物流，例如经由旁路回路；供应商通常对两者都称“inline”。此外，线内测量可以是侵入式的（探头插入物料中），也可以是非侵入式的（透过视窗测量）[2]；相应地，EMA 关于近红外光谱的指南将取样接口或探头视为 NIR 方法中必须加以描述和控制的基本组成部分 [4]。

每种位置的代价

离线分析提供受控条件和参考方法，在常规控制策略下，它仍然是定标和放行决策的基础 [3][4]。其代价是延迟，以及不那么显眼的样品本身。取样理论认为，只有正确、无偏的缩分才能得到具有代表性的样品，而总取样误差在所有分析工作中占绝对主导地位，往往比总分析误差大 100 倍以上 [5]。从输送机上舀取的抓样，无论分析得多么精密，都会把这一误差带入结果，而非代表性取样事后无法通过统计学或化学计量学弥补 [6]。

近线分析省去了运输和实验室排队，但没有省去取样：仪器放在生产线旁，由操作人员把样品送到仪器处。对于固体原料，这正是台式 NIR 的用武之地；ISO 12099 给出了 NIR 光谱法在饲料、谷物和谷物制粉产品中应用的指南，涵盖从依据参考方法定标到日常使用中的验证和监控 [7]。无论仪器放在何处，定量 NIR 方法的性能都取决于参考方法的性能；参考数据质量差会限制模型所能达到的水平 [4]。

线内和在线测量同时省去了运输和人工取样。Huang 等列举了其在食品加工中的优势：仪器在生产线上于真实条件下工作，故障能被及早发现，过程得到持续监控；NIR 适合这一角色，因为它无需样品前处理，并能同时测定多种成分 [8]。Porep 等介绍了相关硬件，从光纤探头和直接接触式探头，到透过视窗测量的管道集成式探头以及输送带上的测量，并指出许多研究声称进行了在线应用，但实际上并未实施 [9]。其代价是，此时由取样接口来定义样品。Esbensen 和 Sivalingam 认为，取样接口既要界定合适的样品体积，又要适合所用的分析技术，而目前大多数过程取样接口并不符合取样理论，这使得非均质物料的代表性面临风险 [10]。EMA 指南将此转化为对在线 NIR 的具体要求：优化取样装置的位置，估算有效样品量，保持视窗被样品覆盖，并控制结垢 [4]。

为特定生产线选择配置

FDA 将这一选择视为一项设计任务：识别关键属性，设计能够对其进行实时或近实时监测的测量系统（无论在线、线内还是近线），并设计依据测量结果采取行动的控制措施 [2]；ICH Q8(R2) 将由此形成的一套计划好的控制措施称为控制策略 [3]。以下三个问题可以解决大多数情况：

• 结果服务于哪项决策，需要多快？干燥终点或水分设定值需要控制系统能够据以动作的线内或在线数据；FDA 指出，这类测量不必是绝对值，因为批内和批间的相对差异已足以支持前馈和反馈控制 [2]。批次验收和争议仍须由参考方法裁定。
• 具有代表性的样品能否到达分析仪？在选择探头或旁路之前，先确定物料的非均质程度以及在何处可以采集正确的份样；设计良好的旁路或近线配置，可能比位置不当的线内视窗更具代表性 [5][10]。
• 方法将如何验证和维护？把实验室方法搬到在线、线内或近线，本身并不等于 PAT，方法验证指南依然适用 [2]；EMA 要求明确规定参考方法、取样接口、探头位置和取样计划，并定期对该方法进行重新评估 [4]。

大多数工厂最终采用的是多种位置的组合。FDA 将通过在线、线内和/或近线测量缩短生产周期以及实时放行列为 PAT 的预期收益，后者须证明实时质量保证至少等同于对所采集样品的实验室检验 [2]；ICH Q8(R2) 补充指出，实时放行检验可以取代终产品检验，但不能取代批次放行所需的 GMP 审核步骤 [3]。实验室并不会消失；它的角色转向参考分析、定标维护和调查。

USTECH 的做法

USTECH 为这两类位置提供仪器。用于线内测量的 ProLine2550 过程 FT-NIR 分析仪，适用于混合机、反应器以及输送液体、浆料和简单固体物流的管道；ProLine17EC 和 ProLine17ECS 是坚固型 IP65 线内 NIR 分析仪，采用不锈钢机身和蓝宝石视窗。用于谷物、饲料原料和青粗饲料近线测量的 MasterLine17EC 台式 NIR 分析仪，可放在生产线旁或工厂实验室中使用。定标模型在 caliX 中建立和维护，ProChem 将分析仪连接到 PLC 或 SCADA 系统，使线内结果能够驱动设定值和报警。哪种配置适合某条具体生产线，需通过使用贵方自有样品的可行性研究来确定。