Análisis en línea, en línea o fuera de línea: ¿qué enfoque es el adecuado para su línea de producción?

Por qué importa la ubicación de la medición

El lugar donde se realiza una medición respecto al proceso decide para qué puede utilizarse el resultado: un valor de laboratorio que llega cuando el lote ya ha avanzado documenta la calidad; un valor disponible mientras el material sigue en la línea puede controlarla. Kowalski lo expresó con claridad: los errores de muestreo y los retrasos del transporte y el análisis de las muestras hacían casi imposible controlar procesos químicos complejos con el grado de éxito necesario [1]. La guía de la FDA sobre tecnología analítica de procesos (PAT) define la PAT como un sistema para diseñar, analizar y controlar la fabricación mediante mediciones oportunas, realizadas durante el procesado, de los atributos críticos de calidad y de rendimiento, y reitera que la calidad no puede introducirse en los productos mediante ensayos, sino que debe incorporarse desde el diseño [2]; ICH Q8(R2) traslada la misma definición a su glosario [3]. Para una planta alimentaria, de piensos o química, la cuestión es qué combinación de ubicaciones de medición respalda las decisiones que el proceso debe tomar.

Off-line, at-line, on-line, in-line: las definiciones

El vocabulario es anterior a la iniciativa PAT, pero la guía de la FDA ofrece las definiciones más citadas hoy. Bajo el epígrafe “Process Analyzers” establece que las mediciones pueden ser [2]:

“at-line: medición en la que la muestra se retira, se aísla y se analiza muy cerca del flujo del proceso. on-line: medición en la que la muestra se desvía del proceso de fabricación y puede devolverse al flujo del proceso. in-line: medición en la que la muestra no se retira del flujo del proceso y que puede ser invasiva o no invasiva.” [2]

El análisis off-line es el caso que la guía no necesita definir: la muestra se retira y se lleva a un laboratorio, la disposición tradicional que describe Kowalski [1]. Dos puntos se pasan por alto con facilidad. On-line se distingue de in-line en si el material abandona el flujo principal, por ejemplo a través de un circuito de derivación; los proveedores suelen decir “inline” para ambos casos. Y la medición in-line puede ser invasiva, con una sonda en el material, o no invasiva, a través de una ventana [2]; en consecuencia, la directriz de la EMA sobre espectroscopía de infrarrojo cercano trata la interfaz de muestreo o la sonda como un componente esencial de un método NIR que debe describirse y controlarse [4].

Qué sacrifica cada ubicación

El análisis off-line ofrece condiciones controladas y métodos de referencia, y sigue siendo la base de la calibración y de las decisiones de liberación en una estrategia de control convencional [3][4]. Sus costes son el retraso y, de forma menos visible, la propia muestra. La Teoría del Muestreo sostiene que solo una reducción de masa correcta y sin sesgo produce una muestra representativa y que el error total de muestreo es, con mucho, la contribución dominante en cualquier tarea analítica, a menudo más de 100 veces mayor que el error analítico total [5]. Una muestra puntual tomada de una cinta transportadora lleva ese error al resultado por muy precisamente que se analice, y un muestreo no representativo no puede repararse después ni con estadística ni con quimiometría [6].

El análisis at-line elimina el transporte y la cola del laboratorio, pero no el muestreo: el instrumento está junto a la línea y un operario le lleva la muestra. Para las materias primas sólidas, este es el lugar del NIR de sobremesa; ISO 12099 da directrices para aplicar la espectrometría NIR a piensos, cereales y productos de la molienda de cereales, desde la calibración frente a métodos de referencia hasta la validación y la monitorización en el uso rutinario [7]. Esté donde esté el instrumento, el rendimiento de un procedimiento NIR cuantitativo depende del rendimiento del método de referencia; unos datos de referencia deficientes limitan lo que el modelo puede lograr [4].

La medición in-line y on-line elimina tanto el transporte como la muestra manual. Huang et al. enumeran las ventajas resultantes en el procesado de alimentos: el instrumento trabaja en la línea en condiciones reales, los fallos se detectan pronto y el proceso se monitoriza de forma permanente; el NIR se presta a esta función porque no necesita preparación de muestra y mide varios componentes a la vez [8]. Porep et al. describen el equipo, desde sondas de fibra óptica y de contacto directo hasta sondas integradas en tuberías que miden a través de ventanas y mediciones sobre cintas transportadoras, y señalan que en numerosos estudios se afirmaba una aplicación on-line que en realidad no se llevó a cabo [9]. La contrapartida es que ahora la interfaz de muestreo define la muestra. Esbensen y Sivalingam sostienen que la interfaz debe definir un volumen de muestra adecuado y a la vez ajustarse a la técnica analítica, y que la mayoría de las interfaces de muestreo de proceso actuales no cumplen la Teoría del Muestreo, lo que pone en riesgo la representatividad con materiales heterogéneos [10]. La directriz de la EMA convierte esto en expectativas para el NIR on-line: optimizar la ubicación del dispositivo de muestreo, estimar el tamaño efectivo de la muestra, mantener la ventana cubierta de muestra y controlar el ensuciamiento [4].

Elegir la disposición para una línea concreta

La FDA plantea la elección como una tarea de diseño: identificar los atributos críticos, diseñar un sistema de medición que permita monitorizarlos en tiempo real o casi real, ya sea on-, in- o at-line, y diseñar los controles que actúan sobre las mediciones [2]; ICH Q8(R2) llama estrategia de control al conjunto planificado de controles resultante [3]. Tres preguntas resuelven la mayoría de los casos:

• ¿A qué decisión alimenta el resultado, y con qué rapidez? Un punto final de secado o una consigna de humedad exigen datos in-line u on-line sobre los que pueda actuar un sistema de control; la FDA señala que tales mediciones no tienen por qué ser valores absolutos, ya que las diferencias relativas dentro de los lotes y entre ellos ya permiten un control anticipativo y de retroalimentación [2]. La aceptación de lotes y las controversias siguen siendo decisiones del método de referencia.
• ¿Puede llegar una muestra representativa al analizador? Determine lo heterogéneo que es el material y dónde puede tomarse un incremento correcto antes de elegir una sonda o una derivación; una derivación o una disposición at-line bien diseñadas pueden ser más representativas que una ventana in-line mal situada [5][10].
• ¿Cómo se validará y mantendrá el método? Trasladar un método de laboratorio on-, in- o at-line no es en sí mismo PAT, y las directrices de validación de métodos siguen aplicándose [2]; la EMA espera que se especifiquen el método de referencia, la interfaz de muestreo, la posición de la sonda y los planes de muestreo, y que el procedimiento se reevalúe periódicamente [4].

La mayoría de las plantas acaban con una combinación. La FDA incluye entre los beneficios esperados de la PAT unos tiempos de ciclo más cortos gracias a mediciones on-, in- y/o at-line, y la liberación en tiempo real, justificada esta última demostrando que el aseguramiento de la calidad en tiempo real es al menos equivalente a los ensayos de laboratorio sobre muestras recogidas [2]; ICH Q8(R2) añade que los ensayos de liberación en tiempo real pueden sustituir a los ensayos del producto final, pero no a las etapas de revisión GMP necesarias para liberar el lote [3]. El laboratorio no desaparece; su función se desplaza hacia el análisis de referencia, el mantenimiento de las calibraciones y la investigación.

Cómo lo aborda USTECH

USTECH suministra instrumentos para ambas ubicaciones. Para la medición in-line, el analizador FT-NIR de proceso ProLine2550 está especificado para mezcladoras, reactores y tuberías que transportan líquidos, suspensiones y flujos sólidos sencillos, y los ProLine17EC y ProLine17ECS son robustos analizadores NIR en línea IP65 con cuerpo de acero inoxidable y ventana de zafiro. Para la medición at-line de granos, ingredientes de piensos y forrajes se utiliza el analizador NIR de sobremesa MasterLine17EC junto a la línea o en el laboratorio de la planta. Las calibraciones se construyen y mantienen en caliX, y ProChem conecta los analizadores con el sistema PLC o SCADA para que los resultados in-line puedan gobernar consignas y alarmas. Qué disposición conviene a una línea concreta se establece en un estudio de viabilidad con sus propias muestras.