Hat İçi, Hat İçi ve Çevrimdışı Analiz: Üretim Hattınız için Hangi Yaklaşım Doğru?

Ölçümün konumu neden önemlidir

Bir ölçümün prosese göre nerede yapıldığı, sonucun ne için kullanılabileceğini belirler: parti ilerledikten sonra gelen bir laboratuvar değeri kaliteyi belgeler, malzeme hâlâ hattayken elde edilen bir değer ise onu kontrol edebilir. Kowalski bunu açıkça ifade etmiştir: numune alma hataları ile numune taşıma ve analizindeki gecikmeler, karmaşık kimyasal prosesleri gereken başarı düzeyinde kontrol etmeyi neredeyse imkânsız kılıyordu [1]. FDA'nın proses analitik teknolojisi (PAT) kılavuzu PAT'ı, hammaddelerin ve proses içi malzemelerin kritik kalite ve performans niteliklerinin işlem sırasında yapılan zamanında ölçümleriyle üretimin tasarlanması, analiz edilmesi ve kontrol edilmesi için bir sistem olarak tanımlar ve kalitenin ürüne test edilerek kazandırılamayacağını, tasarımla yerleşik olması gerektiğini yineler [2]; ICH Q8(R2) aynı tanımı kendi terimler sözlüğüne taşır [3]. Bir gıda, yem ya da kimya tesisi için soru, hangi ölçüm konumları kombinasyonunun prosesin vermesi gereken kararları desteklediğidir.

Hat dışı, hat başı, hat üzeri, hat içi: tanımlar

Bu terimler PAT girişiminden eskidir, ancak bugün en sık atıf yapılan tanımları FDA kılavuzu verir. “Proses Analizörleri” başlığı altında ölçümlerin şunlar olabileceğini belirtir [2]:

“hat başı (at-line): Numunenin proses akışından alındığı, ayrıldığı ve akışın yakınında analiz edildiği ölçüm. hat üzeri (on-line): Numunenin üretim prosesinden saptırıldığı ve proses akışına geri döndürülebildiği ölçüm. hat içi (in-line): Numunenin proses akışından alınmadığı ve invaziv ya da invaziv olmayan biçimde yapılabilen ölçüm.” [2]

Hat dışı (off-line) analiz, kılavuzun tanımlamaya ihtiyaç duymadığı durumdur: numune alınır ve bir laboratuvara götürülür; bu, Kowalski'nin tarif ettiği geleneksel düzendir [1]. İki nokta kolayca gözden kaçar. Hat üzeri ölçüm hat içi ölçümden, malzemenin ana akıştan, örneğin bir baypas döngüsü üzerinden ayrılıp ayrılmadığıyla ayrılır; tedarikçiler genellikle her ikisi için de “inline” der. Ayrıca hat içi ölçüm, malzemenin içinde bir probla invaziv ya da bir pencere üzerinden invaziv olmayan biçimde olabilir [2]; EMA'nın yakın kızılötesi spektroskopi kılavuzu da buna uygun olarak numune alma arayüzünü ya da probu, tanımlanması ve kontrol edilmesi gereken temel bir NIR yöntemi bileşeni olarak ele alır [4].

Her konum nelerden vazgeçer

Hat dışı analiz kontrollü koşullar ve referans yöntemler sunar ve geleneksel bir kontrol stratejisinde kalibrasyonun ve serbest bırakma kararlarının temeli olmayı sürdürür [3][4]. Bedeli gecikme ve, daha az göze çarpan biçimde, numunenin kendisidir. Numune Alma Kuramı'na göre yalnızca doğru, sapmasız kütle azaltımı temsilî bir numune verir ve toplam numune alma hatası tüm analitik çabalara açık ara en baskın katkıdır; çoğu zaman toplam analitik hatadan 100 kattan fazla büyüktür [5]. Bir konveyörden kepçeyle alınan anlık numune, ne kadar kesin analiz edilirse edilsin bu hatayı sonuca taşır ve temsilî olmayan numune alma sonradan istatistik ya da kemometriyle onarılamaz [6].

Hat başı analiz taşımayı ve laboratuvar kuyruğunu ortadan kaldırır, numune almayı değil: cihaz hattın yanında durur ve bir operatör numuneyi ona getirir. Katı hammaddeler için masaüstü NIR'in yeri burasıdır; ISO 12099, NIR spektrometrinin yemlere, tahıllara ve öğütülmüş tahıl ürünlerine uygulanmasına ilişkin yönergeleri, referans yöntemlere karşı kalibrasyondan rutin kullanımda doğrulama ve izlemeye kadar verir [7]. Cihaz nerede durursa dursun, nicel bir NIR prosedürünün performansı referans yöntemin performansına bağlıdır; zayıf referans verileri modelin ulaşabileceği sonucu sınırlar [4].

Hat içi ve hat üzeri ölçüm hem taşımayı hem de elle numune almayı ortadan kaldırır. Huang ve ark. gıda işlemede bunun getirdiği avantajları sıralar: cihaz hatta gerçekçi koşullar altında çalışır, arızalar erken tespit edilir ve proses kesintisiz izlenir; NIR bu role uygundur, çünkü numune hazırlama gerektirmez ve birkaç bileşeni aynı anda ölçer [8]. Porep ve ark. donanımı fiber optik ve doğrudan temaslı problardan pencereler üzerinden ölçüm yapan boruya entegre problara ve konveyör bantlar üzerindeki ölçümlere kadar tanımlar ve çok sayıda çalışmada hat üzeri uygulama iddia edildiği hâlde gerçekte yapılmadığını not eder [9]. Bunun karşılığı, numuneyi artık numune alma arayüzünün tanımlamasıdır. Esbensen ve Sivalingam, arayüzün hem uygun bir numune hacmi tanımlaması hem de analitik tekniğe uygun olması gerektiğini ve mevcut proses numune alma arayüzlerinin çoğunun Numune Alma Kuramı'na uymadığını, bunun da heterojen malzemelerde temsiliyeti riske attığını savunur [10]. EMA kılavuzu bunu hat üzeri NIR için beklentilere dönüştürür: numune alma düzeneğinin konumunu optimize edin, etkin numune boyutunu tahmin edin, pencerenin numuneyle örtülü kalmasını sağlayın ve kirlenmeyi kontrol edin [4].

Belirli bir hat için düzeni seçmek

FDA seçimi bir tasarım görevi olarak ele alır: kritik nitelikleri belirleyin, bunların hat üzeri, hat içi ya da hat başı fark etmeksizin gerçek zamanlı ya da gerçek zamana yakın izlenmesini sağlayan bir ölçüm sistemi tasarlayın ve ölçümlere göre harekete geçen kontrolleri tasarlayın [2]; ICH Q8(R2) ortaya çıkan planlı kontroller bütününe kontrol stratejisi der [3]. Çoğu durumu üç soru çözer:

• Sonuç hangi kararı besliyor ve ne kadar hızlı? Bir kurutma bitiş noktası ya da nem ayar noktası, bir kontrol sisteminin üzerine harekete geçebileceği hat içi ya da hat üzeri veri gerektirir; FDA bu tür ölçümlerin mutlak değer olması gerekmediğini, çünkü partiler içindeki ve arasındaki bağıl farkların zaten ileri besleme ve geri besleme kontrolünü desteklediğini belirtir [2]. Parti kabulü ve anlaşmazlıklar referans yöntem kararları olarak kalır.
• Temsilî bir numune analizöre ulaşabilir mi? Bir prob ya da baypas seçmeden önce malzemenin ne kadar heterojen olduğunu ve doğru bir artımın nereden alınabileceğini belirleyin; iyi tasarlanmış bir baypas ya da hat başı düzen, kötü yerleştirilmiş bir hat içi pencereden daha temsilî olabilir [5][10].
• Yöntem nasıl doğrulanacak ve sürdürülecek? Bir laboratuvar yöntemini hat üzerine, hat içine ya da hat başına taşımak kendi başına PAT değildir ve yöntem doğrulama kılavuzları geçerliliğini korur [2]; EMA, referans yöntemin, numune alma arayüzünün, prob konumunun ve numune alma planlarının belirtilmesini ve prosedürün düzenli olarak yeniden değerlendirilmesini bekler [4].

Çoğu tesis sonunda bir kombinasyona varır. FDA, PAT'tan beklenen kazanımlar arasında hat üzeri, hat içi ve/veya hat başı ölçümlerle daha kısa çevrim sürelerini ve gerçek zamanlı serbest bırakmayı sayar; ikincisi, gerçek zamanlı kalite güvencesinin toplanan numunelerin laboratuvar testine en az eşdeğer olduğunun gösterilmesiyle gerekçelendirilir [2]; ICH Q8(R2), gerçek zamanlı serbest bırakma testinin son ürün testinin yerini alabileceğini, ancak partiyi serbest bırakmak için gereken GMP inceleme adımlarının yerini alamayacağını ekler [3]. Laboratuvar ortadan kalkmaz; rolü referans analize, kalibrasyon bakımına ve araştırmaya kayar.

USTECH bu konuya nasıl yaklaşıyor

USTECH her iki konum için de cihaz sağlar. Hat içi ölçüm için ProLine2550 proses FT-NIR analizörü sıvı, bulamaç ve basit katı akışları taşıyan karıştırıcı, reaktör ve boru hatları için tasarlanmıştır; ProLine17EC ve ProLine17ECS ise paslanmaz çelik gövdeli ve safir pencereli, dayanıklı IP65 hat içi NIR analizörleridir. Tahıllar, yem hammaddeleri ve kaba yemlerin hat başı ölçümü için MasterLine17EC masaüstü NIR analizörü, hattın yanında ya da tesis laboratuvarında kullanılır. Kalibrasyonlar caliX içinde kurulur ve sürdürülür; ProChem ise analizörleri PLC ya da SCADA sistemine bağlayarak hat içi sonuçların ayar noktalarını ve alarmları yönlendirmesini sağlar. Belirli bir hatta hangi düzenin uygun olduğu, kendi numunelerinizle yürütülen bir fizibilite çalışmasında belirlenir.