مراقبة الرطوبة في عملية التحبيب في طبقة الموائع

لماذا تُعدّ الرطوبة السمة الحرجة

التحبيب بالطبقة المميعة خطوة تحبيب رطب واسعة الاستخدام في الصناعة الصيدلانية: إذ يُرش سائل رابط على مسحوق في حالة تميّع، فتتصادم الجسيمات المبللة وتشكّل تكتلات دائمة، ثم تُجفف الحبيبات الرطبة في الوعاء نفسه [1]. وتذكر الإرشادات الأوروبية بشأن NIRS تجفيف الحبيبات وضبط محتوى الرطوبة ضمن معاملات العملية الحرجة وسمات الجودة التي ينبغي مراعاتها في الأقراص [2]؛ وبمصطلحات ICH Q8(R2) فإن الرطوبة المتبقية سمة جودة حرجة ينبغي أن تبقى ضمن حد أو مدى أو توزيع مناسب [3]. ويعرّف كل من ICH Q8(R2) وإطار PAT الصادر عن FDA تقنية التحليل العملياتي بأنها التحكم في التصنيع عبر قياسات آنية لهذه السمات تُجرى أثناء المعالجة [3][4]؛ ويُعدّ قياس الرطوبة بتقنية NIR داخل الخط في وعاء المحبِّب من أكثر تطبيقات هذه الفكرة دراسةً [1].

ما الذي تقيسه الطرق المرجعية

يُبلَّغ عن رطوبة الحبيبات وفق أحد إجراءين دستوريين، وهما لا يقيسان الشيء نفسه. فالفقد بالتجفيف، وفق الفصل العام <731> من USP، يحدد كمية المواد المتطايرة من أي نوع التي تُطرد في الظروف المحددة، فتُحتسب المذيبات المتبقية إلى جانب الماء؛ وحين يكون الماء هو المكوّن المتطاير الوحيد يحيل الفصل نفسه إلى تحديد الماء <921> [5]. ويقدم الفصل <921> طرقاً معايرية (Karl Fischer) وأزيوتروبية ووزنية، والطريقة المعايرية Ia هي الافتراضية ما لم تنص الدراسة الدستورية على خلاف ذلك [6]. ولهذا التمييز أهميته بالنسبة إلى NIR، الذي يستجيب لنطاقات النغمات التوافقية والتراكيب للرابطة O–H لا للمواد المتطايرة الكلية: فالنموذج المدرَّب على قيم الفقد بالتجفيف لحبيبات بُللت برابط يحتوي على كحول يرث أي مذيب لا يزال موجوداً في العينات المرجعية. وتشترط إرشادات EMA أن تُحلَّل عينات المعايرة والتحقق بالطريقة المرجعية، وتُبقي هذه الطريقة في المواصفة المعتمدة [2].

ما الذي أظهرته دراسات NIR داخل الخط

تتبّع Frake وآخرون رطوبة الحبيبات وتغيّر حجم الجسيمات داخل الخط بتقنية NIR أثناء التحبيب بالطبقة المميعة، واستخدموا المنحنى الآني لضبط ظروف العملية وتحديد نقطة النهاية [7]. ووجد Rantanen وآخرون، عند تقييمهم لمستشعر داخل الخط بأربعة أطوال موجية، أن عدداً قليلاً من الأطوال الموجية حول نطاق الماء يتيح كشفاً موثوقاً وعالي السرعة، شريطة أن تؤخذ في الحسبان عند اختيار الأطوال الموجية نطاقاتُ الرابط (قرب 1700 nm و2200 nm للروابط المدروسة، إضافة إلى نطاق N–H قرب 1500 nm للجيلاتين) وارتفاعُ خط الأساس الناجم عن ازدياد حجم الجسيمات [8]. وراقب Findlay وPeck وMorris الرطوبة وحجم الجسيمات عبر نافذة تطل على الطبقة؛ وارتبط كلاهما ارتباطاً جيداً بالقياسات خارج الخط، وباستخدام قيم محددة مسبقاً لذروة الرطوبة والرطوبة النهائية والحجم النهائي استطاع النظام أن يقرر متى يُوقف إضافة الرابط ومتى يكتمل التجفيف [9]. ونقل Peinado وآخرون الطريقة إلى الإنتاج التجاري: إذ جرى التحقق من صحة نموذج PLS مبني على أطياف داخل الخط بتكييف ICH Q2(R1) مع طريقة مبنية حصراً من عينات داخل الخط، وراجعته FDA وEMA ووافقتا عليه، ويُستخدم بوصفه أداة الضبط الأساسية داخل الخط لنقطة نهاية التجفيف عند حد لا يتجاوز 1.2 % w/w [10]. ويستعرض Burggraeve وآخرون هذه المحللات وغيرها من المحللات داخل الخط المطبقة على التحبيب بالطبقة المميعة [1].

أخذ العينات واتساخ المجس ودرجة الحرارة

ثلاثة عوامل تفصل بين دراسة تطوير واعدة وطريقة إنتاج متينة. أولها أخذ العينات. فقد بيّن Green وآخرون، في تجفيف على مقاييس 65 و300 و600 L، أن عدم تجانس العملية يؤدي دوراً رئيسياً في دقة التنبؤ الظاهرية لطرق قياس الرطوبة بتقنية NIR داخل الخط، وأن تهيئة أخذ العينات ذات الخطأ الظاهري الأصغر ليست بالضرورة الأفضل لضبط العملية، وأن التهيئة تحدد أيضاً عدد العينات التي تحتاجها مجموعة المعايرة [11]. فالقيمة المرجعية تأتي من عينة مسحوبة بالمسبار بينما يرى المجس جزءاً مختلفاً من الطبقة، ولذا فإن جزءاً من أي اختلاف هو خطأ أخذ عينات لا خطأ طيفي [11].

والعامل الثاني هو واجهة أخذ العينات: إذ تلتصق الحبيبات الرطبة بالأسطح، والنافذة المغطاة بالمنتج تُبلغ عن الطبقة الملتصقة لا عن الطبقة المميعة. وتدرج إرشادات EMA، ضمن بنود تقييم المخاطر لإجراء داخل الخط، تحسين موضع جهاز أخذ العينات، وضمان أن تكون النافذة مغطاة بالعينة، وضوابط تكفل عدم حدوث اتساخ على الجهاز [2]. والعامل الثالث هو درجة الحرارة، التي تذكرها الإرشادات ضمن المتغيرات التي يجب أن يُثبَت بالبيانات أن أثرها في الاستجابة الطيفية ضئيل أو مضبوط [2]. وقد بيّن Wülfert وKok وSmilde على أطياف NIR قصيرة الموجة لخلائط تحتوي على الماء أن درجة الحرارة تغيّر الأطياف تغييراً غير خطي، وأن نماذج PLS المعايَرة دون تغيّر في درجة الحرارة تفقد قدرتها التنبؤية حين يظهر هذا التغيّر، وأن النماذج الشاملة التي تتضمن تغيّر درجة الحرارة في مجموعة المعايرة تتنبأ بشكل أفضل بكثير، على حساب الحساسية [12].

سير عمل متسق مع الإرشادات

تصف إرشادات EMA إجراء NIRS بأنه نطاق محدد وطريقة (واجهة أخذ العينات، وموضع المجس، وخطة أخذ العينات) ونموذج، تُدار ضمن ضبط التغيير على امتداد دورة الحياة [2]، ويُعدّ USP <856> الفصل الدستوري الذي ينظم تأهيل أنظمة NIR والتحقق من صحتها والتثبت منها [13]. ويترتب على ذلك ثلاث نتائج عملية:

• عاير على امتداد مسار التجفيف كاملاً. ينبغي أن تغطي العينات المرجعية المسحوبة في بداية المرحلة الرطبة وأثناء التجفيف وعند النهاية الجافة درجات حرارة الطبقة وأحجام الجسيمات التي سيراها المجس [8][11][12].
• عرّف نقطة النهاية بوصفها قاعدة لا قراءة. فالتنبؤ الذي يقع دون الحد ويؤكده الأسلوب المرجعي هو النمط المقبول في تطبيق خاضع للتنظيم [10]؛ وتبقى الطريقة المرجعية في المواصفة [2].
• عامِل المجس بوصفه جزءاً من الطريقة. فموضع المجس وتغطية النافذة وضبط الاتساخ تنتمي إلى وصف الطريقة وإلى تقييم المخاطر [2][11].

كيف تتعامل USTECH مع ذلك

لوعاء المحبِّب تقدم USTECH محللَي NIR داخل الخط ProLine17EC وProLine17ECS، وهما وحدتان متينتان بتصنيف IP65 مزودتان بنافذة عينة من الياقوت وكاشف مصفوفي من نوع InGaAs. وتُجرى المعالجة المسبقة للأطياف وانحدار PLS والتحقق من الصحة مقابل المرجع بالفقد بالتجفيف أو بـ Karl Fischer في برنامج الكيمومترية caliX، وينقل ProChem الرطوبة المتنبأ بها إلى نظام PLC أو SCADA بحيث يمكن تنفيذ قاعدة نقطة النهاية في طبقة التحكم. أما ما إذا كانت طريقة داخل الخط تبلغ الدقة التي تتطلبها خطوة تحبيب معينة، وكيف ينبغي ضبط موضع المجس والتحكم في الاتساخ لذلك المنتج، فيُحدَّد في دراسة جدوى باستخدام عينات حبيباتكم [2][11][13].