Akışkan Yataklı Granülasyonda Nem İzleme

Nem neden kritik niteliktir

Akışkan yatak granülasyonu ilaç endüstrisinde yaygın olarak kullanılan bir yaş granülasyon adımıdır: akışkanlaşan toz üzerine bir bağlayıcı sıvı püskürtülür, ıslanan partiküller çarpışarak kalıcı agregatlar oluşturur ve yaş granüller ardından aynı kapta kurutulur [1]. Avrupa NIRS kılavuzu, tabletler için dikkate alınacak kritik proses parametreleri ve kalite nitelikleri arasında granül kurutmayı ve nem içeriğinin kontrolünü sayar [2]; ICH Q8(R2) terimleriyle kalıntı nem, uygun bir sınır, aralık veya dağılım içinde kalması gereken kritik bir kalite niteliğidir [3]. ICH Q8(R2) ve FDA'nın PAT çerçevesi, proses analitik teknolojisini bu tür niteliklerin işleme sırasında yapılan zamanında ölçümleriyle üretimin kontrol edilmesi olarak tanımlar [3][4]; granülatör kazanında hat içi NIR nem ölçümü bu fikrin en çok incelenen uygulamaları arasındadır [1].

Referans yöntemler neyi ölçer

Bir granülatın nemi iki farmakope prosedüründen birine göre raporlanır ve bunlar aynı şeyi ölçmez. Kurutmada kayıp, USP genel bölüm <731>, belirtilen koşullarda uzaklaştırılan her türden uçucu maddenin miktarını belirler; dolayısıyla suyun yanı sıra kalıntı çözücüler de sayılır; suyun tek uçucu bileşen olduğu durumlarda bölümün kendisi Su Tayini <921> bölümüne yönlendirir [5]. <921> bölümü titrimetrik (Karl Fischer), azeotropik ve gravimetrik yöntemler sunar; monografta aksi belirtilmedikçe varsayılan yöntem titrimetrik Yöntem Ia'dır [6]. Bu ayrım NIR için önemlidir, çünkü NIR toplam uçuculara değil O–H üst ton ve kombinasyon bantlarına yanıt verir: alkol içeren bir bağlayıcıyla ıslatılmış bir granülatın kurutmada kayıp değerleriyle eğitilen bir model, referans numunelerde hâlâ bulunan çözücüyü de devralır. EMA kılavuzu, kalibrasyon ve doğrulama numunelerinin referans yöntemle analiz edilmesini şart koşar ve bu yöntemi onaylı spesifikasyonda tutar [2].

Hat içi NIR çalışmaları ne gösterdi

Frake ve ark., akışkan yatak granülasyonu sırasında granül nemini ve partikül boyutu değişimini NIR ile hat içinde izlemiş ve gerçek zamanlı eğriyi proses koşullarını ayarlamak ve bitiş noktasını belirlemek için kullanmıştır [7]. Dört dalga boylu bir hat içi sensörü değerlendiren Rantanen ve ark., su bandı çevresindeki birkaç dalga boyunun güvenilir ve hızlı bir tespit sağladığını, ancak dalga boyları seçilirken bağlayıcı bantlarının (incelenen bağlayıcılar için 1700 nm ve 2200 nm civarı, jelatin için ayrıca 1500 nm civarında bir N–H bandı) ve büyüyen partikül boyutunun yol açtığı taban çizgisi yükselmesinin dikkate alınması gerektiğini bulmuştur [8]. Findlay, Peck ve Morris nemi ve partikül boyutunu yatağa bakan bir pencereden izlemiştir; her ikisi de hat dışı ölçümlerle iyi korelasyon göstermiş ve önceden tanımlanmış tepe nem, nihai nem ve nihai boyut değerleriyle sistem, bağlayıcı ilavesinin ne zaman durdurulacağına ve kurutmanın ne zaman tamamlandığına karar verebilmiştir [9]. Peinado ve ark. yöntemi ticari üretime taşımıştır: hat içi spektrumlar üzerine kurulan bir PLS modeli, ICH Q2(R1)'in yalnızca hat içi numunelerden oluşturulan bir yönteme uyarlanarak doğrulanmış, FDA ve EMA tarafından incelenip onaylanmış ve kurutma bitiş noktasının en fazla %1,2 w/w sınırına göre birincil hat içi kontrolü olarak kullanılmaktadır [10]. Burggraeve ve ark. bu ve akışkan yatak granülasyonuna uygulanan diğer hat içi analizörleri derlemiştir [1].

Numune alma, prob kirlenmesi ve sıcaklık

Umut verici bir geliştirme çalışmasını sağlam bir üretim yönteminden üç etki ayırır. Birincisi numune almadır. 65, 300 ve 600 L kurutma ölçeğinde çalışan Green ve ark., proses heterojenliğinin hat içi NIR nem yöntemlerinin görünür tahmin doğruluğunda önemli bir rol oynadığını, görünür hatası en küçük olan numune alma düzeninin proses kontrolü için mutlaka en iyisi olmadığını ve bu düzenin bir kalibrasyon kümesinin kaç numuneye ihtiyaç duyduğunu da belirlediğini göstermiştir [11]. Referans değer numune alma sondasıyla alınan bir numuneden gelirken prob yatağın farklı bir bölümünü görür; dolayısıyla herhangi bir uyuşmazlığın bir kısmı spektroskopik hata değil numune alma hatasıdır [11].

İkincisi numune alma arayüzüdür: yaş granüller yüzeylere yapışır ve ürünle kaplanmış bir pencere yatağı değil kaplamayı raporlar. EMA kılavuzu, hat içi bir prosedürün risk değerlendirmesi maddeleri arasında numune alma cihazının konumunun optimizasyonunu, pencerenin numuneyle kaplı olduğunun güvence altına alınmasını ve cihazda kirlenme olmamasını sağlayacak kontrolleri sayar [2]. Üçüncüsü sıcaklıktır; kılavuz onu, spektral yanıt üzerindeki etkisinin önemsiz olduğu ya da kontrol altında tutulduğu verilerle gösterilmesi gereken değişkenler arasında sayar [2]. Wülfert, Kok ve Smilde, su içeren karışımların kısa dalga NIR spektrumları üzerinde sıcaklığın spektrumları doğrusal olmayan biçimde değiştirdiğini, sıcaklık değişimi olmadan kalibre edilen PLS modellerinin bu değişim ortaya çıktığında tahmin yeteneğini yitirdiğini ve kalibrasyon kümesine sıcaklık değişimini katan küresel modellerin, duyarlılık pahasına, belirgin biçimde daha iyi tahmin yaptığını göstermiştir [12].

Kılavuzla uyumlu bir iş akışı

EMA kılavuzu bir NIRS prosedürünü, yaşam döngüsü değişiklik kontrolü altında yönetilen tanımlı bir kapsam, bir yöntem (numune alma arayüzü, prob konumu, numune alma planı) ve bir model olarak tanımlar [2]; USP <856> ise NIR sistemlerinin nitelendirilmesini, validasyonunu ve doğrulanmasını düzenleyen farmakope bölümüdür [13]. Buradan üç pratik sonuç çıkar:

• Tüm kurutma eğrisi boyunca kalibre edin. Islak başlangıçta, kurutma sırasında ve kuru sonda alınan referans numuneler, probun göreceği yatak sıcaklıklarını ve partikül boyutlarını kapsamalıdır [8][11][12].
• Bitiş noktasını tek bir okuma olarak değil, bir kural olarak tanımlayın. Sınırın altındaki bir tahminin referans yöntemle teyit edilmesi, düzenlemeye tabi bir uygulamada kabul görmüş örüntüdür [10]; referans yöntem spesifikasyonda kalır [2].
• Probu yöntemin bir parçası olarak ele alın. Prob konumu, pencerenin kaplanması ve kirlenme kontrolü yöntem tanımına ve risk değerlendirmesine aittir [2][11].

USTECH bu konuya nasıl yaklaşır

USTECH, granülatör kazanı için safir numune pencereli ve InGaAs dizi dedektörlü, IP65 korumalı dayanıklı hat içi NIR analizörleri ProLine17EC ve ProLine17ECS'i sunar. Spektral ön işleme, PLS regresyonu ve kurutmada kayıp veya Karl Fischer referansına karşı doğrulama caliX kemometri yazılımında yapılır; ProChem ise tahmin edilen nemi PLC veya SCADA sistemine aktararak bitiş noktası kuralının kontrol katmanında uygulanmasını sağlar. Hat içi bir yöntemin belirli bir granülasyon adımının gerektirdiği doğruluğa ulaşıp ulaşmadığı ve o ürün için prob konumunun ve kirlenme kontrolünün nasıl ayarlanması gerektiği, kendi granülat numunelerinizle yürütülen bir fizibilite çalışmasında belirlenir [2][11][13].