Feuchtigkeitsüberwachung in der Wirbelschichtgranulation

Warum die Feuchte das kritische Merkmal ist

Die Wirbelschichtgranulierung ist ein weit verbreiteter Feuchtgranulierungsschritt in der pharmazeutischen Industrie: Eine Binderflüssigkeit wird auf fluidisiertes Pulver gesprüht, die benetzten Partikel stoßen zusammen und bilden dauerhafte Agglomerate, und das feuchte Granulat wird anschließend im selben Behälter getrocknet [1]. Die europäische NIRS-Leitlinie nennt die Granulattrocknung und die Kontrolle des Feuchtegehalts unter den kritischen Prozessparametern und Qualitätsmerkmalen, die bei Tabletten zu berücksichtigen sind [2]; im Sinne von ICH Q8(R2) ist die Restfeuchte ein kritisches Qualitätsmerkmal, das innerhalb einer geeigneten Grenze, eines Bereichs oder einer Verteilung bleiben sollte [3]. ICH Q8(R2) und das PAT-Rahmenkonzept der FDA definieren prozessanalytische Technologie beide als Steuerung der Herstellung durch zeitnahe, während der Verarbeitung durchgeführte Messungen solcher Merkmale [3][4]; die Inline-NIR-Feuchtemessung im Granulatorbehälter gehört zu den am besten untersuchten Umsetzungen dieser Idee [1].

Was die Referenzmethoden messen

Die Feuchte eines Granulats wird gegen eines von zwei Arzneibuchverfahren angegeben, und beide messen nicht dasselbe. Der Trocknungsverlust, USP-Allgemeinkapitel <731>, bestimmt die Menge flüchtiger Bestandteile jeder Art, die unter den festgelegten Bedingungen ausgetrieben wird, sodass Restlösungsmittel ebenso zählen wie Wasser; ist Wasser der einzige flüchtige Bestandteil, verweist das Kapitel selbst auf die Wasserbestimmung <921> [5]. Kapitel <921> bietet titrimetrische (Karl Fischer), azeotrope und gravimetrische Verfahren, wobei die titrimetrische Methode Ia der Standard ist, sofern die Monographie nichts anderes vorschreibt [6]. Für NIR ist diese Unterscheidung wichtig, denn NIR reagiert auf die O–H-Ober- und Kombinationsbanden und nicht auf die gesamten flüchtigen Bestandteile: Ein Modell, das auf Trocknungsverlustwerten eines mit alkoholhaltigem Binder befeuchteten Granulats trainiert wurde, übernimmt jedes Lösungsmittel, das in den Referenzproben noch vorhanden ist. Die EMA-Leitlinie verlangt, dass Kalibrier- und Validierungsproben mit der Referenzmethode analysiert werden, und belässt diese Methode in der zugelassenen Spezifikation [2].

Was Inline-NIR-Studien gezeigt haben

Frake et al. verfolgten Granulatfeuchte und Änderung der Partikelgröße während der Wirbelschichtgranulierung inline per NIR und nutzten den Echtzeitverlauf, um Prozessbedingungen anzupassen und den Endpunkt zu bestimmen [7]. Rantanen et al. bewerteten einen Inline-Sensor mit vier Wellenlängen und stellten fest, dass wenige Wellenlängen um die Wasserbande einen zuverlässigen, schnellen Nachweis liefern, sofern bei der Wahl der Wellenlängen die Binderbanden (bei den untersuchten Bindern nahe 1700 nm und 2200 nm, bei Gelatine zusätzlich eine N–H-Bande nahe 1500 nm) und der durch wachsende Partikelgröße verursachte Basislinienanstieg berücksichtigt werden [8]. Findlay, Peck und Morris überwachten Feuchte und Partikelgröße durch ein Fenster in das Bett; beide korrelierten gut mit Offline-Messungen, und mit vorab festgelegten Werten für Spitzenfeuchte, Endfeuchte und Endgröße konnte das System entscheiden, wann die Binderzugabe zu beenden und wann die Trocknung abgeschlossen war [9]. Peinado et al. brachten die Methode in die kommerzielle Produktion: Ein PLS-Modell auf Inline-Spektren wurde validiert, indem ICH Q2(R1) an eine ausschließlich aus Inline-Proben aufgebaute Methode angepasst wurde, wurde von FDA und EMA geprüft und genehmigt und dient als primäre Inline-Kontrolle des Trocknungsendpunkts mit einer Grenze von höchstens 1,2 % w/w [10]. Burggraeve et al. geben einen Überblick über diese und die anderen in der Wirbelschichtgranulierung eingesetzten Inline-Analysatoren [1].

Probenahme, Sondenverschmutzung und Temperatur

Drei Effekte trennen eine vielversprechende Entwicklungsstudie von einer robusten Produktionsmethode. Der erste ist die Probenahme. Green et al. zeigten im Trocknungsmaßstab von 65, 300 und 600 L, dass die Prozessheterogenität eine wesentliche Rolle für die scheinbare Vorhersagegenauigkeit von Inline-NIR-Feuchtemethoden spielt, dass die Probenahmekonfiguration mit dem kleinsten scheinbaren Fehler nicht unbedingt die beste für die Prozessregelung ist und dass die Konfiguration auch bestimmt, wie viele Proben ein Kalibriersatz benötigt [11]. Der Referenzwert stammt aus einer Probe, die mit einem Probenstecher gezogen wird, während die Sonde einen anderen Teil des Betts sieht; ein Teil jeder Abweichung ist daher Probenahmefehler und nicht spektroskopischer Fehler [11].

Der zweite ist die Probenahmeschnittstelle: Feuchtes Granulat haftet an Oberflächen, und ein mit Produkt belegtes Fenster misst den Belag, nicht das Bett. Die EMA-Leitlinie nennt unter den Punkten der Risikobewertung für ein Inline-Verfahren die Optimierung der Position der Probenahmevorrichtung, die Sicherstellung, dass das Fenster mit Probe bedeckt ist, und Kontrollen, die gewährleisten, dass die Vorrichtung nicht verschmutzt [2]. Der dritte ist die Temperatur, die die Leitlinie unter den Variablen nennt, deren Einfluss auf die spektrale Antwort mit Daten als unbedeutend oder beherrscht nachgewiesen werden muss [2]. Wülfert, Kok und Smilde zeigten an kurzwelligen NIR-Spektren wasserhaltiger Mischungen, dass Temperatur die Spektren nichtlinear verändert, dass ohne Temperaturvariation kalibrierte PLS-Modelle an Vorhersagekraft verlieren, sobald diese auftritt, und dass globale Modelle, die Temperaturvariation im Kalibriersatz enthalten, deutlich besser vorhersagen, allerdings auf Kosten der Empfindlichkeit [12].

Ein leitlinienkonformer Arbeitsablauf

Die EMA-Leitlinie beschreibt ein NIRS-Verfahren als definierten Anwendungsbereich, eine Methode (Probenahmeschnittstelle, Sondenposition, Probenahmeplan) und ein Modell, verwaltet unter einer Änderungskontrolle über den Lebenszyklus [2], und USP <856> ist das Arzneibuchkapitel für Qualifizierung, Validierung und Verifizierung von NIR-Systemen [13]. Daraus ergeben sich drei praktische Konsequenzen:

• Entlang der gesamten Trocknungskurve kalibrieren. Referenzproben, die zu Beginn im feuchten Zustand, während der Trocknung und am trockenen Ende gezogen werden, sollten die Betttemperaturen und Partikelgrößen abdecken, die die Sonde sehen wird [8][11][12].
• Den Endpunkt als Regel definieren, nicht als Ablesewert. Eine Vorhersage unterhalb der Grenze, bestätigt durch die Referenzmethode, ist das Muster, das in einer regulierten Anwendung akzeptiert wurde [10]; die Referenzmethode bleibt in der Spezifikation [2].
• Die Sonde als Teil der Methode behandeln. Sondenposition, Fensterbedeckung und Verschmutzungskontrolle gehören in die Methodenbeschreibung und die Risikobewertung [2][11].

Der Ansatz von USTECH

Für den Granulatorbehälter bietet USTECH die Inline-NIR-Analysatoren ProLine17EC und ProLine17ECS an, robuste IP65-Geräte mit Saphir-Probenfenster und InGaAs-Array-Detektor. Spektrale Vorbehandlung, PLS-Regression und Validierung gegen die Referenz aus Trocknungsverlust oder Karl-Fischer-Titration erfolgen in der Chemometrie-Software caliX, und ProChem übergibt die vorhergesagte Feuchte an das PLC- oder SCADA-System, sodass die Endpunktregel in der Steuerungsebene umgesetzt werden kann. Ob eine Inline-Methode die Genauigkeit erreicht, die ein bestimmter Granulierschritt verlangt, und wie Sondenposition und Verschmutzungskontrolle für dieses Produkt einzustellen sind, wird in einer Machbarkeitsstudie mit Ihren eigenen Granulatproben ermittelt [2][11][13].