Monitoreo de humedad en granulación en lecho fluido

Por qué la humedad es el atributo crítico

La granulación en lecho fluido es una etapa de granulación húmeda muy utilizada en la industria farmacéutica: un líquido aglutinante se pulveriza sobre el polvo fluidizado, las partículas humectadas chocan y forman agregados permanentes, y los gránulos húmedos se secan después en el mismo recipiente [1]. La directriz europea sobre NIRS cita el secado de los gránulos y el control del contenido de humedad entre los parámetros críticos de proceso y atributos de calidad que deben considerarse para los comprimidos [2]; en términos de la ICH Q8(R2), la humedad residual es un atributo crítico de calidad que debe mantenerse dentro de un límite, intervalo o distribución adecuados [3]. Tanto la ICH Q8(R2) como el marco PAT de la FDA definen la tecnología analítica de procesos como el control de la fabricación mediante mediciones oportunas de dichos atributos realizadas durante el procesado [3][4]; la medición de humedad por NIR en línea en la cuba del granulador es una de las implementaciones más estudiadas de esa idea [1].

Qué miden los métodos de referencia

La humedad de un granulado se expresa frente a uno de dos procedimientos farmacopeicos, y no miden lo mismo. La pérdida por secado, capítulo general <731> de la USP, determina la cantidad de materia volátil de cualquier tipo eliminada en las condiciones especificadas, de modo que los disolventes residuales cuentan igual que el agua; cuando el agua es el único componente volátil, el propio capítulo remite a la Determinación de agua <921> [5]. El capítulo <921> ofrece métodos volumétricos (Karl Fischer), azeotrópicos y gravimétricos, siendo el método volumétrico Ia el predeterminado salvo que la monografía especifique otra cosa [6]. La distinción importa para el NIR, que responde a las bandas de sobretono y combinación O–H y no a los volátiles totales: un modelo entrenado con valores de pérdida por secado de un granulado humectado con un aglutinante que contiene alcohol hereda el disolvente que todavía esté presente en las muestras de referencia. La directriz de la EMA exige que las muestras de calibración y validación se analicen con el método de referencia y mantiene dicho método en la especificación autorizada [2].

Qué han demostrado los estudios NIR en línea

Frake et al. siguieron en línea por NIR la humedad de los gránulos y el cambio de tamaño de partícula durante la granulación en lecho fluido y utilizaron la traza en tiempo real para ajustar las condiciones del proceso e identificar el punto final [7]. Rantanen et al., al evaluar un sensor en línea de cuatro longitudes de onda, comprobaron que unas pocas longitudes de onda en torno a la banda del agua permiten una detección fiable y rápida, siempre que al elegirlas se tengan en cuenta las bandas del aglutinante (cerca de 1700 nm y 2200 nm para los aglutinantes estudiados, más una banda N–H cerca de 1500 nm para la gelatina) y la elevación de la línea base causada por el aumento del tamaño de partícula [8]. Findlay, Peck y Morris monitorizaron la humedad y el tamaño de partícula a través de una ventana al lecho; ambos se correlacionaron bien con las mediciones fuera de línea, y con valores predefinidos de humedad máxima, humedad final y tamaño final el sistema podía decidir cuándo detener la adición de aglutinante y cuándo se había completado el secado [9]. Peinado et al. llevaron el método a la producción comercial: un modelo PLS sobre espectros en línea se validó adaptando la ICH Q2(R1) a un método construido exclusivamente con muestras en línea, fue revisado y aprobado por la FDA y la EMA, y se utiliza como control primario en línea del punto final del secado con un límite de no más de 1,2 % w/w [10]. Burggraeve et al. revisan estos y los demás analizadores en línea aplicados a la granulación en lecho fluido [1].

Muestreo, ensuciamiento de la sonda y temperatura

Tres efectos separan un estudio de desarrollo prometedor de un método de producción robusto. El primero es el muestreo. Green et al., trabajando a escala de secado de 65, 300 y 600 L, demostraron que la heterogeneidad del proceso desempeña un papel importante en la exactitud aparente de predicción de los métodos NIR de humedad en línea, que la configuración de muestreo con el menor error aparente no es necesariamente la mejor para el control del proceso y que la configuración determina también cuántas muestras necesita un conjunto de calibración [11]. El valor de referencia procede de una muestra tomada con un muestreador mientras la sonda ve una porción distinta del lecho, de modo que parte de cualquier discrepancia es error de muestreo y no error espectroscópico [11].

El segundo es la interfaz de muestreo: los gránulos húmedos se adhieren a las superficies, y una ventana cubierta de producto informa del recubrimiento, no del lecho. La directriz de la EMA enumera, entre los elementos de la evaluación de riesgos de un procedimiento en línea, la optimización de la ubicación del dispositivo de muestreo, la garantía de que la ventana está cubierta de muestra y los controles para asegurar que no haya ensuciamiento en el dispositivo [2]. El tercero es la temperatura, que la directriz incluye entre las variables cuyo efecto sobre la respuesta espectral debe demostrarse con datos que es insignificante o está controlado [2]. Wülfert, Kok y Smilde demostraron con espectros NIR de onda corta de mezclas que contienen agua que la temperatura modifica los espectros de forma no lineal, que los modelos PLS calibrados sin variación de temperatura pierden capacidad predictiva cuando esta aparece, y que los modelos globales que incluyen la variación de temperatura en el conjunto de calibración predicen considerablemente mejor, a costa de la sensibilidad [12].

Un flujo de trabajo coherente con las directrices

La directriz de la EMA describe un procedimiento NIRS como un alcance definido, un método (interfaz de muestreo, posición de la sonda, plan de muestreo) y un modelo, gestionados bajo control de cambios a lo largo del ciclo de vida [2], y el capítulo <856> de la USP es el capítulo farmacopeico que rige la cualificación, validación y verificación de los sistemas NIR [13]. De ello se derivan tres consecuencias prácticas:

• Calibrar a lo largo de toda la trayectoria de secado. Las muestras de referencia tomadas al inicio en húmedo, durante el secado y al final en seco deben abarcar las temperaturas del lecho y los tamaños de partícula que verá la sonda [8][11][12].
• Definir el punto final como una regla, no como una lectura. Una predicción por debajo del límite, confirmada por el método de referencia, es el patrón aceptado en una aplicación regulada [10]; el método de referencia permanece en la especificación [2].
• Tratar la sonda como parte del método. La posición de la sonda, la cobertura de la ventana y el control del ensuciamiento forman parte de la descripción del método y de la evaluación de riesgos [2][11].

El enfoque de USTECH

Para la cuba del granulador, USTECH ofrece los analizadores NIR en línea ProLine17EC y ProLine17ECS, equipos robustos IP65 con ventana de muestra de zafiro y detector de matriz InGaAs. El pretratamiento espectral, la regresión PLS y la validación frente a la referencia de pérdida por secado o Karl Fischer se realizan en el software de quimiometría caliX, y ProChem transmite la humedad predicha al sistema PLC o SCADA para que la regla del punto final pueda ejecutarse en la capa de control. Si un método en línea alcanza la exactitud que requiere una etapa de granulación concreta, y cómo deben ajustarse la posición de la sonda y el control del ensuciamiento para ese producto, se establece en un estudio de viabilidad con sus propias muestras de granulado [2][11][13].