Surveillance de l'humidité dans la granulation en lit fluidisé

Pourquoi l'humidité est l'attribut critique

La granulation en lit fluidisé est une étape de granulation humide largement utilisée dans l'industrie pharmaceutique : un liquide liant est pulvérisé sur une poudre en fluidisation, les particules humidifiées entrent en collision et forment des agrégats permanents, puis les granulés humides sont séchés dans la même cuve [1]. La ligne directrice européenne sur la NIRS cite le séchage des granulés et le contrôle de la teneur en humidité parmi les paramètres critiques du procédé et les attributs qualité à prendre en compte pour les comprimés [2] ; dans les termes de l'ICH Q8(R2), l'humidité résiduelle est un attribut qualité critique qui doit rester dans une limite, une plage ou une distribution appropriée [3]. L'ICH Q8(R2) et le cadre PAT de la FDA définissent tous deux la technologie analytique des procédés comme la maîtrise de la fabrication au moyen de mesures en temps opportun de tels attributs, effectuées pendant le procédé [3][4] ; la mesure NIR en ligne de l'humidité dans la cuve du granulateur figure parmi les mises en œuvre les plus étudiées de cette idée [1].

Ce que mesurent les méthodes de référence

L'humidité d'un granulé est exprimée selon l'une de deux procédures pharmacopéennes, et elles ne mesurent pas la même chose. La perte à la dessiccation, chapitre général USP <731>, détermine la quantité de matières volatiles de toute nature éliminées dans les conditions spécifiées, de sorte que les solvants résiduels sont comptés au même titre que l'eau ; lorsque l'eau est le seul constituant volatil, le chapitre renvoie lui-même à la Détermination de l'eau <921> [5]. Le chapitre <921> propose des méthodes titrimétriques (Karl Fischer), azéotropiques et gravimétriques, la méthode titrimétrique Ia étant la méthode par défaut sauf indication contraire de la monographie [6]. La distinction importe pour le NIR, qui répond aux harmoniques et bandes de combinaison O–H et non aux matières volatiles totales : un modèle entraîné sur des valeurs de perte à la dessiccation d'un granulé mouillé avec un liant contenant de l'alcool hérite de tout solvant encore présent dans les échantillons de référence. La ligne directrice de l'EMA exige que les échantillons d'étalonnage et de validation soient analysés par la méthode de référence et maintient cette méthode dans la spécification autorisée [2].

Ce qu'ont montré les études NIR en ligne

Frake et al. ont suivi en ligne par NIR l'humidité des granulés et l'évolution de la granulométrie pendant une granulation en lit fluidisé, et se sont servis du tracé en temps réel pour ajuster les conditions du procédé et identifier le point final [7]. En évaluant un capteur en ligne à quatre longueurs d'onde, Rantanen et al. ont constaté que quelques longueurs d'onde autour de la bande de l'eau assurent une détection fiable et rapide, à condition que les bandes du liant (vers 1700 nm et 2200 nm pour les liants étudiés, plus une bande N–H vers 1500 nm pour la gélatine) et l'élévation de la ligne de base due à l'augmentation de la taille des particules soient prises en compte dans le choix des longueurs d'onde [8]. Findlay, Peck et Morris ont suivi l'humidité et la taille des particules à travers une fenêtre donnant sur le lit ; toutes deux étaient bien corrélées aux mesures hors ligne, et à partir de valeurs prédéfinies d'humidité maximale, d'humidité finale et de taille finale, le système pouvait décider quand arrêter l'ajout de liant et quand le séchage était terminé [9]. Peinado et al. ont porté la méthode en production commerciale : un modèle PLS établi sur des spectres en ligne a été validé en adaptant l'ICH Q2(R1) à une méthode construite exclusivement à partir d'échantillons en ligne, a été examiné et approuvé par la FDA et l'EMA, et sert de contrôle en ligne principal du point final de séchage par rapport à une limite de 1,2 % m/m au plus [10]. Burggraeve et al. passent en revue ces analyseurs et les autres analyseurs en ligne appliqués à la granulation en lit fluidisé [1].

Échantillonnage, encrassement de la sonde et température

Trois effets séparent une étude de développement prometteuse d'une méthode de production robuste. Le premier est l'échantillonnage. Green et al., travaillant à des échelles de séchage de 65, 300 et 600 L, ont montré que l'hétérogénéité du procédé joue un rôle majeur dans l'exactitude de prédiction apparente des méthodes NIR d'humidité en ligne, que la configuration d'échantillonnage présentant la plus faible erreur apparente n'est pas forcément la meilleure pour la maîtrise du procédé, et que cette configuration détermine aussi le nombre d'échantillons nécessaires à un ensemble d'étalonnage [11]. La valeur de référence provient d'un échantillon prélevé à la sonde de prélèvement alors que la sonde NIR voit une autre portion du lit, si bien qu'une partie de tout désaccord relève de l'erreur d'échantillonnage et non de l'erreur spectroscopique [11].

Le deuxième est l'interface d'échantillonnage : les granulés humides adhèrent aux surfaces, et une fenêtre recouverte de produit rend compte du dépôt et non du lit. La ligne directrice de l'EMA cite, parmi les éléments d'analyse de risque d'une procédure en ligne, l'optimisation de l'emplacement du dispositif d'échantillonnage, l'assurance que la fenêtre est recouverte d'échantillon et les contrôles garantissant l'absence d'encrassement du dispositif [2]. Le troisième est la température, que la ligne directrice range parmi les variables dont l'effet sur la réponse spectrale doit être démontré, données à l'appui, comme négligeable ou maîtrisé [2]. Wülfert, Kok et Smilde ont montré sur des spectres NIR en ondes courtes de mélanges contenant de l'eau que la température modifie les spectres de façon non linéaire, que les modèles PLS étalonnés sans variation de température perdent leur capacité prédictive lorsque celle-ci apparaît, et que les modèles globaux incluant la variation de température dans l'ensemble d'étalonnage prédisent nettement mieux, au prix d'une perte de sensibilité [12].

Un mode opératoire conforme aux lignes directrices

La ligne directrice de l'EMA décrit une procédure NIRS comme un domaine d'application défini, une méthode (interface d'échantillonnage, position de la sonde, plan d'échantillonnage) et un modèle, gérés dans le cadre d'une maîtrise des changements sur l'ensemble du cycle de vie [2], et l'USP <856> est le chapitre pharmacopéen qui régit la qualification, la validation et la vérification des systèmes NIR [13]. Trois conséquences pratiques en découlent :

• Étalonnez sur toute la trajectoire de séchage. Les échantillons de référence prélevés au début humide, pendant le séchage et à la fin sèche doivent couvrir les températures du lit et les tailles de particules que la sonde verra [8][11][12].
• Définissez le point final comme une règle, pas comme une lecture. Une prédiction inférieure à la limite, confirmée par la méthode de référence, est le schéma accepté dans une application réglementée [10] ; la méthode de référence reste dans la spécification [2].
• Considérez la sonde comme une partie de la méthode. La position de la sonde, le recouvrement de la fenêtre et la maîtrise de l'encrassement ont leur place dans la description de la méthode et dans l'analyse de risque [2][11].

L'approche d'USTECH

Pour la cuve du granulateur, USTECH propose les analyseurs NIR en ligne ProLine17EC et ProLine17ECS, des appareils robustes IP65 dotés d'une fenêtre d'échantillonnage en saphir et d'un détecteur à barrette InGaAs. Le prétraitement spectral, la régression PLS et la validation par rapport à la référence perte à la dessiccation ou Karl Fischer s'effectuent dans le logiciel de chimiométrie caliX, et ProChem transmet l'humidité prédite à l'automate (PLC) ou au système SCADA afin que la règle de point final puisse être appliquée dans la couche de contrôle. La capacité d'une méthode en ligne à atteindre l'exactitude requise par une étape de granulation donnée, ainsi que le réglage de la position de la sonde et de la maîtrise de l'encrassement pour ce produit, s'établissent lors d'une étude de faisabilité avec vos propres échantillons de granulé [2][11][13].