从被动式到主动式质量控制
在被动式质量控制模式中，从生产线上取样、制样并分析，结果出来时，其所描述的物料早已流转。在化工和制药行业中，这一被动模式于 2004 年受到正式挑战：美国食品药品监督管理局（FDA）发布了过程分析技术（PAT）指南，这一框架主张通过及时的测量和控制将质量内建于过程之中，而不是事后通过检验来验证 [1]。ICH Q8(R2) 采纳了同一原则：质量不能靠检验进入产品，而应通过设计内建于产品之中 [2]。近红外（NIR）光谱是这一背景下被明确提及的测量技术之一 [3]。
PAT 框架的内容
FDA 指南将 PAT 定义为一种通过在加工过程中对原料、中间物料及过程的关键质量和性能属性进行及时测量来设计、分析和控制生产的系统，其目标是确保最终产品质量 [1]。它区分了三种测量：近线测量，即将样品取出并在靠近过程物流处进行分析；在线测量，即将样品分流出来，并可将其返回；线内测量，即样品完全不从过程物流中取出 [1]。指南还提醒，把实验室方法搬到生产线上并不一定就是 PAT：关键在于对过程的理解，而不在于仪器的位置 [1]。
ICH Q8(R2) 提供了相应术语：关键质量属性（CQA）是应控制在适当限度、范围或分布内的性质；设计空间是经证明能够保证质量的输入变量与工艺参数的组合；控制策略是基于对产品和工艺的理解而制定的一套计划好的控制措施，用以确保工艺性能和产品质量 [2]。ICH Q9(R1) 提供了用于判定哪些属性和参数至关重要的风险管理流程 [4]，ICH Q10 则要求建立一套监测系统，其控制策略应便于及时进行反馈和前馈，并能验证受控状态 [5]。
实时放行检验
ICH Q8(R2) 将实时放行检验（RTRT）定义为基于过程数据评价并确保中间产品和/或成品质量的能力，通常是所测物料属性与过程控制的有效组合；其示例是由过程中重量差异结合 NIR 含量测定得出的剂量单位均匀度 [2]。自 2012 年 10 月起生效的欧洲 RTRT 指南指出，这样的组合可能比终产品检验更能保证产品质量，RTRT 通常包括使用 NIR 和拉曼光谱等 PAT 工具的过程控制，并通常结合多变量分析 [3]。该指南还要求，若 RTRT 结果不合格或呈现不合格趋势，不得简单地改用终产品检验放行该批次，而必须对不合格进行调查 [3]。
多变量监测与控制回路
Kourti 解释了 PAT 与多变量分析为何密不可分：实时分析仪提供质量特性的及时数据，与温度、流量和压力等过程数据相结合，就成为过程理解、质量监测和异常状况检测的工具 [6]。其统计学基础早于 PAT 倡议：MacGregor 和 Kourti 于 1995 年表明，基于 Hotelling T² 统计量的多变量控制图能够处理大量相关变量，而基于主成分分析（PCA）和偏最小二乘（PLS）的方法可同时利用质量数据和过程数据，对连续过程和间歇过程进行监测和故障诊断 [7]。
当测量结果改变了过程时，主动式回路才算闭合。ICH Q8(R2) 将两种方法进行了对比：一种是最低限度的方法，采用过程中检验进行合格/不合格判定并辅以离线分析；另一种是增强的方法，将 PAT 工具与前馈和反馈控制结合使用，并对工艺操作进行趋势分析以实现持续改进 [2]。一篇多作者综述概述了传感器、监测与控制方法及工业应用 [8]，FDA 的作者认为，PAT 和质量源于设计的进展已为连续生产奠定了所需的基础 [9]。文献中也有一则提醒：一个行业联盟报告称，当工艺进入商业化生产阶段时，监测技术常被简化，原位 PAT 结果被关联到温度和压力等简单测量上 [10]。
让线内 NIR 分析仪投入使用
Bakeev 关于 PAT 的参考书涵盖了化工和制药过程中的光谱技术、取样、化学计量学和实施策略 [11]。从指南文件中可以得出三点实际要求：
- 具有代表性的测量。FDA 指出，采集具有代表性的样品本身就很复杂 — 例如粉末取样就可能出错 — 因此探头位置和取样接口需要与光谱仪同等的重视 [1]。
- 以实验室方法进行验证。对于新的过程分析仪，在采集的样品上与常规方法进行逐一比对，可能是唯一可行的验证方式 [1]。
- 风险评估与数据趋势。FDA 建议在安装试验性分析仪之前进行风险分析，并指出新的测量工具可能揭示出可接受过程中固有的数据趋势，对此应进行科学评估 [1][4]。
USTECH 的定位
USTECH 提供 PAT 框架所描述的测量和控制层。ProLine2550 过程 FT-NIR 分析仪是用于混合机、反应器和管道的线内光谱仪，ProLine17EC 和 ProLine17ECS 是坚固型线内 NIR 分析仪。caliX 用于建立将光谱转化为质量属性的 PLS 和 PCA 模型，ProChem 将分析仪连接到 PLC 和 SCADA 系统，提供仪表板、报警和设定值控制，使测量结果能够成为 ICH Q10 意义上的反馈动作 [5]。在某一具体过程中，哪些属性可以进行线内测量，测量结果如何纳入控制策略，需通过使用贵方自有样品的可行性研究来确定。
参考文献
- [1] U.S. Food and Drug Administration (2004). Guidance for Industry: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, CDER/CVM/ORA, Rockville, MD, September 2004. fda.gov/media/71012/download
- [2] ICH (2009). ICH Harmonised Tripartite Guideline Q8(R2): Pharmaceutical Development. Step 4 version, August 2009. International Council for Harmonisation, Geneva. database.ich.org/sites/default/files/Q8(R2) Guideline.pdf
- [3] European Medicines Agency (2012). Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release). EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1, Committee for Medicinal Products for Human Use, 29 March 2012; in effect 1 October 2012. ema.europa.eu (EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1)
- [4] ICH (2023). ICH Harmonised Guideline Q9(R1): Quality Risk Management. Final version, adopted 18 January 2023. International Council for Harmonisation, Geneva. database.ich.org (ICH_Q9(R1)_Guideline_Step4_2023_0126.pdf)
- [5] ICH (2008). ICH Harmonised Tripartite Guideline Q10: Pharmaceutical Quality System. Step 4 version, 4 June 2008. International Council for Harmonisation, Geneva. database.ich.org/sites/default/files/Q10 Guideline.pdf
- [6] Kourti, T. (2006). The Process Analytical Technology initiative and multivariate process analysis, monitoring and control. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 384(5), 1043–1048. doi:10.1007/s00216-006-0303-y
- [7] MacGregor, J.F., Kourti, T. (1995). Statistical process control of multivariate processes. Control Engineering Practice, 3(3), 403–414. doi:10.1016/0967-0661(95)00014-L
- [8] Simon, L.L., Pataki, H., Marosi, G., Meemken, F., Hungerbühler, K., Baiker, A., et al. (2015). Assessment of recent Process Analytical Technology (PAT) trends: a multiauthor review. Organic Process Research & Development, 19(1), 3–62. doi:10.1021/op500261y
- [9] Lee, S.L., O’Connor, T.F., Yang, X., Cruz, C.N., Chatterjee, S., Madurawe, R.D., Moore, C.M.V., Yu, L.X., Woodcock, J. (2015). Modernizing pharmaceutical manufacturing: from batch to continuous production. Journal of Pharmaceutical Innovation, 10(3), 191–199. doi:10.1007/s12247-015-9215-8
- [10] Chanda, A., Daly, A.M., Foley, D.A., LaPack, M.A., Mukherjee, S., Orr, J.D., Reid, G.L., Thompson, D.R., Ward, H.W. (2015). Industry perspectives on Process Analytical Technology: tools and applications in API development. Organic Process Research & Development, 19(1), 63–83. doi:10.1021/op400358b
- [11] Bakeev, K.A. (ed.) (2010). Process Analytical Technology: Spectroscopic Tools and Implementation Strategies for the Chemical and Pharmaceutical Industries, 2nd ed. Wiley, Chichester. doi:10.1002/9780470689592
