El poder del análisis en línea: un cambio de paradigma en el control de calidad

Del control de calidad reactivo al proactivo

En el modelo reactivo de control de calidad se toma una muestra de la línea, se prepara y se analiza, y el resultado llega cuando el material que describe ya ha seguido adelante. En las industrias química y farmacéutica, este modelo reactivo se cuestionó formalmente en 2004, cuando la Food and Drug Administration estadounidense publicó su guía sobre tecnología analítica de procesos (PAT), un marco en el que la calidad se incorpora al proceso mediante medición y control oportunos en lugar de verificarse después mediante ensayos [1]. ICH Q8(R2) adoptó el mismo principio: la calidad no puede introducirse en los productos mediante ensayos y debe incorporarse desde el diseño [2]. La espectroscopía de infrarrojo cercano (NIR) es una de las tecnologías de medición citadas expresamente en este contexto [3].

Qué dice el marco PAT

La guía de la FDA define la PAT como un sistema para diseñar, analizar y controlar la fabricación mediante mediciones oportunas, realizadas durante el procesado, de los atributos críticos de calidad y de rendimiento de las materias primas, los materiales en proceso y los procesos, con el objetivo de garantizar la calidad del producto final [1]. Distingue la medición at-line, en la que la muestra se retira y se analiza cerca del flujo del proceso; la on-line, en la que la muestra se desvía y puede devolverse; y la in-line, en la que la muestra no se retira en absoluto del flujo del proceso [1]. También advierte de que trasladar un método de laboratorio a la línea no es necesariamente PAT: lo que importa es la comprensión del proceso, no la ubicación del instrumento [1].

ICH Q8(R2) aporta el vocabulario: un atributo crítico de calidad (CQA) es una propiedad que debe mantenerse dentro de un límite, intervalo o distribución adecuados; un espacio de diseño es la combinación demostrada de variables de entrada y parámetros de proceso que ofrece garantía de calidad; y una estrategia de control es un conjunto planificado de controles, derivado de la comprensión del producto y del proceso, que asegura el rendimiento del proceso y la calidad del producto [2]. ICH Q9(R1) proporciona el proceso de gestión de riesgos con el que se decide qué atributos y parámetros son relevantes [4], e ICH Q10 exige un sistema de monitorización cuya estrategia de control facilite la retroalimentación y la anticipación oportunas y verifique un estado de control [5].

Ensayos de liberación en tiempo real

ICH Q8(R2) define los ensayos de liberación en tiempo real (RTRT) como la capacidad de evaluar y garantizar la calidad del producto en proceso y/o final a partir de datos de proceso, normalmente una combinación válida de atributos de material medidos y controles de proceso; su ejemplo es la uniformidad de las unidades de dosificación a partir de la variación de peso en proceso combinada con una valoración NIR [2]. La directriz europea sobre RTRT, en vigor desde octubre de 2012, afirma que esa combinación puede ofrecer una mayor garantía de la calidad del producto que los ensayos del producto final, y que el RTRT comprenderá en general controles de proceso con herramientas PAT como la espectroscopía NIR y Raman, normalmente con análisis multivariante [3]. Exige además que, si los resultados del RTRT fallan o tienden al fallo, el lote no puede liberarse sin más basándose en su lugar en los ensayos del producto final; el fallo debe investigarse [3].

Monitorización multivariante y lazos de control

Kourti explica por qué la PAT y el análisis multivariante van de la mano: los analizadores en tiempo real aportan datos oportunos sobre las propiedades de calidad y, combinados con datos de proceso como temperaturas, caudales y presiones, se convierten en una herramienta de comprensión del proceso, monitorización de la calidad y detección de situaciones anómalas [6]. La base estadística es anterior a la iniciativa PAT: MacGregor y Kourti demostraron en 1995 que los gráficos multivariantes basados en el estadístico T² de Hotelling manejan muchas variables correlacionadas, y que los métodos basados en el análisis de componentes principales (PCA) y los mínimos cuadrados parciales (PLS) utilizan tanto datos de calidad como de proceso para la monitorización y el diagnóstico de fallos de procesos continuos y por lotes [7].

Un lazo proactivo se cierra cuando la medición modifica el proceso. ICH Q8(R2) contrapone un enfoque mínimo, con ensayos en proceso utilizados para decisiones de aceptación/rechazo y análisis off-line, a un enfoque mejorado en el que las herramientas PAT se emplean con controles anticipativos y de retroalimentación y las operaciones del proceso se siguen en tendencia para la mejora continua [2]. Una revisión de varios autores repasa sensores, métodos de monitorización y control y aplicaciones industriales [8], y autores de la FDA sostienen que los avances en PAT y en calidad por diseño han aportado la madurez necesaria para la fabricación continua [9]. La literatura también incluye una advertencia: un consorcio industrial informa de que, cuando un proceso llega a la fabricación comercial, la tecnología de monitorización a menudo se simplifica y los resultados PAT in situ se correlacionan con mediciones sencillas como la temperatura y la presión [10].

Poner en marcha un analizador NIR in-line

El volumen de referencia de Bakeev sobre PAT abarca las técnicas espectroscópicas, el muestreo, la quimiometría y las estrategias de implantación para procesos químicos y farmacéuticos [11]. De los documentos de orientación se derivan tres puntos prácticos:

• Medición representativa. La FDA señala que la obtención de muestras representativas tiene sus propias complejidades — el muestreo de polvos, por ejemplo, puede ser erróneo —, por lo que la ubicación de la sonda y la interfaz de muestreo requieren tanta atención como el espectrómetro [1].
• Validación frente al laboratorio. Para un analizador de proceso nuevo, una comparación ensayo a ensayo con el método convencional sobre muestras recogidas puede ser la única opción de validación disponible [1].
• Evaluación de riesgos y tendencias de los datos. La FDA recomienda un análisis de riesgos antes de instalar un analizador experimental y señala que las nuevas herramientas de medición pueden revelar tendencias de los datos intrínsecas a un proceso aceptable, que deben evaluarse científicamente [1][4].

Dónde encaja USTECH

USTECH suministra la capa de medición y control que describe el marco PAT. El analizador FT-NIR de proceso ProLine2550 es un espectrómetro en línea para mezcladoras, reactores y tuberías, y los ProLine17EC y ProLine17ECS son robustos analizadores NIR en línea. caliX construye los modelos PLS y PCA que convierten los espectros en atributos de calidad, y ProChem conecta los analizadores con sistemas PLC y SCADA con paneles, alarmas y control de consignas, de modo que una medición pueda convertirse en una acción de retroalimentación en el sentido de ICH Q10 [5]. Qué atributos pueden medirse in-line en un proceso dado, y cómo entra el resultado en la estrategia de control, se establece en un estudio de viabilidad con sus propias muestras.