隐性成本从何而来
在食品与饲料工业中，质量控制实验室的直接成本很容易从预算中读出：仪器、试剂、耗材和分析人员工时。间接成本则在别处支付 — 体现在等待结果期间生产出的产品上，体现在为使迟到的结果仍能合格而在配方中额外加入的余量上，也体现在依据不能代表整批物料的样品所作的决策上。过程分析技术（PAT）的文献是为制药行业撰写的，但其核心论点适用于任何过程：在加工过程中测量，而不仅仅是在加工之后 [1][2]。
“质量不能靠检验进入产品；质量应当内建于产品之中，或者说应当源于设计。” — FDA PAT 指南 [1]
结果滞后：事后测量
美国 FDA 指南将 PAT 定义为通过在加工过程中对关键质量属性进行及时测量来控制生产，并根据样品是从过程物流中取出、分流还是留在其中，区分近线（at-line）、在线（on-line）和线内（in-line）测量 [1]。它所预期的收益恰好是实验室模式隐性成本的反面：缩短生产周期、减少不合格品、减少废品和返工、更好地利用能源和物料 [1]。ICH Q8(R2) 进一步指出，基于过程数据的实时放行检验可以取代终产品检验，但不能取代 GMP 批记录审核 [2]。
实验室结果之所以滞后，源于参考方法本身的化学过程。凯氏定氮法测定粗蛋白（ISO 5983-1）需要在 420 °C 下以硫酸、硫酸钾和铜催化剂进行消解，然后将氨经水蒸气蒸馏导入硼酸中并进行滴定 [3][4]。粗脂肪（ISO 6492）采用溶剂萃取法测定，而含有乳制品、面筋、酵母、大豆或马铃薯蛋白或经热处理原料的饲料，在萃取开始前还需要水解步骤 [5]。每一步都会消耗需要采购、处理和废弃的试剂，并延长从取样到获知结果之间的间隔。铜催化剂法的协同研究报告，粗蛋白的实验室内相对标准偏差为 0.40 % 至 2.38 % [4]：这就是用延迟换来的精密度，也是任何以其为参考定标的快速方法所能达到的下限。
取样误差：无人列入预算的成本
实验室分析的是几克样品，而决策针对的是数吨物料。Pierre Gy 创立的取样理论将试样的选取本身视为一个误差来源，规定了取样的方式和数量，并警告不存在可以简单通过校准消除的恒定取样偏差 [6]。Petersen、Minkkinen 和 Esbensen 对其后果的表述很直接：总取样误差主导分析结果，往往比总分析误差大 100 倍以上 [7]。Esbensen 和 Paasch-Mortensen 将同一理论应用于反应器、容器和过程物流，并称代表性取样是 PAT 中缺失的一环 [8]。对于从输送机、料仓或罐车中抓取的样品，其实际意义在于：对一个选取不当的样品进行精密分析，只是对错误对象的精密描述；其成本体现为依据一个不能描述整批物料的数字所作出的接收、拒收或调整决策。
超量给付与配方过量：为安全余量付费
当结果在产品生产数小时后才出来时，确保一批产品合格的唯一办法就是将目标值设定在远离限值的安全一侧。Hunter 和 Kartha 针对灌装线推导了相应的统计方法：过程目标值设定在距规格限值安全一侧的某一距离处，距离越远，被拒收的产品越少，但随之而来的超量给付（give-away）成本限制了目标值可以有利地移动的距离，而最优点取决于过程的波动性 [9]。降低波动，或更早地测量它，目标值就可以更接近限值。
同样的逻辑也适用于成分：按蛋白质下限配制的饲料、按水分上限生产的面粉或按脂肪规格生产的乳粉，都像罐头装入超量产品一样，“装入”了蛋白质、干燥能耗或脂肪的余量。法规上的例子是欧盟的平均净含量制度：指令 76/211/EEC 要求一批产品的实际含量平均不低于标称量，且超出允许负偏差的包装比例须足够小，以通过附件 II 中的检验 [10]。无法及时掌握批次分布的生产者，只能用过量灌装来换取合规。
过程分析改变了什么，没有改变什么
近红外光谱是食品行业在线和线内成分测量的常用选择，因为它无需样品前处理，可安装在生产线上，能同时测定多种成分，并能连续监测而非按取样间隔监测 [11]。Porep、Kammerer 和 Carle 将传统方法描述为劳动密集、耗时且昂贵，而将 NIR 视为运行成本低的替代方案，但他们也提醒，许多声称在线应用的研究实际上是实验室工作 [12]。在配合饲料方面，Pérez-Marín 等在未粉碎样品上建立了定标模型，他们认为其可靠性足以用于饲料厂的质量控制，粗蛋白的 R² 为 0.97，SECV 为 5.5 g/kg [13]。
这一切都不会取消实验室：NIR 定标模型是依据参考方法建立和验证的，因此凯氏定氮和萃取结果仍然是基准 [3][5][13]。改变的是成本在何处支付：
- 在作出决策的地方测量。近线分析仪回答的是批次放行问题，线内分析仪回答的是控制问题 [1]；应根据决策而非仪器来选择测量位置。
- 将取样接口视为方法的一部分。线内探头看到的是流动物流中的一小部分体积；取样理论对它的适用程度与对取样勺相同，因此探头位置和平均时间应以具有代表性的参考样品进行验证 [7][8]。
- 只有在掌握方差之后才重新设定目标值。将配方目标值向限值移动的依据是测得的过程分布 [9]，而不是有了一台更快的仪器。
USTECH 的做法
USTECH 的分析仪覆盖了上述各个位置：ProLine2550 过程 FT-NIR 分析仪用于在混合机、反应器以及输送液体、浆料和简单固体物流的管道中进行线内测量；ProLine17EC 和 ProLine17ECS 坚固型线内 NIR 分析仪用于固体物流；MasterLine17EC 近线 NIR 分析仪用于谷物、饲料原料和青粗饲料。定标模型在 caliX 中依据参考方法建立，ProChem 将分析仪连接到 PLC/SCADA，使测量结果能够用于设定值控制。一家工厂实际承担了上述哪些成本，以及线内或近线测量步骤能挽回多少，需通过使用贵方自有样品和参考分析结果的可行性研究来确定。
参考文献
- [1] U.S. Food and Drug Administration (2004). Guidance for Industry: PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, Rockville, MD. fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pat-framework-innovative-pharmaceutical-development-manufacturing-and-quality-assurance
- [2] International Council for Harmonisation (2009). ICH Harmonised Tripartite Guideline Q8(R2): Pharmaceutical Development. Step 4, August 2009. database.ich.org/sites/default/files/Q8(R2) Guideline.pdf
- [3] ISO 5983-1:2005. Animal feeding stuffs — Determination of nitrogen content and calculation of crude protein content — Part 1: Kjeldahl method. ISO, Geneva. iso.org/standard/39145.html
- [4] Thiex, N.J., Manson, H., Anderson, S., Persson, J.-Å. (2002). Determination of crude protein in animal feed, forage, grain, and oilseeds by using block digestion with a copper catalyst and steam distillation into boric acid: collaborative study. Journal of AOAC International, 85(2), 309–317. doi:10.1093/jaoac/85.2.309
- [5] ISO 6492:1999. Animal feeding stuffs — Determination of fat content. ISO, Geneva. iso.org/standard/12865.html
- [6] Gy, P. (2004). Sampling of discrete materials — a new introduction to the theory of sampling: I. Qualitative approach. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 74(1), 7–24. doi:10.1016/j.chemolab.2004.05.012
- [7] Petersen, L., Minkkinen, P., Esbensen, K.H. (2005). Representative sampling for reliable data analysis: Theory of Sampling. Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 77(1–2), 261–277. doi:10.1016/j.chemolab.2004.09.013
- [8] Esbensen, K.H., Paasch-Mortensen, P. (2010). Process sampling: Theory of Sampling – the missing link in process analytical technologies (PAT). In: Bakeev, K.A. (ed.), Process Analytical Technology: Spectroscopic Tools and Implementation Strategies for the Chemical and Pharmaceutical Industries, 2nd ed., Wiley, Chichester, pp. 37–80. doi:10.1002/9780470689592.ch3
- [9] Hunter, W.G., Kartha, C.P. (1977). Determining the most profitable target value for a production process. Journal of Quality Technology, 9(4), 176–181. doi:10.1080/00224065.1977.11980794
- [10] Council Directive 76/211/EEC of 20 January 1976 on the approximation of the laws of the Member States relating to the making-up by weight or by volume of certain prepackaged products, Annex I. Official Journal of the European Communities, L 46, 21.2.1976 (as amended). eur-lex.europa.eu/eli/dir/1976/211/oj
- [11] Huang, H., Yu, H., Xu, H., Ying, Y. (2008). Near infrared spectroscopy for on/in-line monitoring of quality in foods and beverages: A review. Journal of Food Engineering, 87(3), 303–313. doi:10.1016/j.jfoodeng.2007.12.022
- [12] Porep, J.U., Kammerer, D.R., Carle, R. (2015). On-line application of near infrared (NIR) spectroscopy in food production. Trends in Food Science & Technology, 46(2), 211–230. doi:10.1016/j.tifs.2015.10.002
- [13] Pérez-Marín, D.C., Garrido-Varo, A., Guerrero-Ginel, J.E., Gómez-Cabrera, A. (2004). Near-infrared reflectance spectroscopy (NIRS) for the mandatory labelling of compound feedingstuffs: chemical composition and open-declaration. Animal Feed Science and Technology, 116(3–4), 333–349. doi:10.1016/j.anifeedsci.2004.05.002
